一种四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种四氢咔唑

【技术实现步骤摘要】
一种四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]组蛋白去甲基化酶PHF8是JMJC结构域去甲基化酶家族的一个成员，也称为KDM7B，可以以组蛋白H3K9me/me2、H3K27me2或H4K20me1作为底物，在亚铁离子、α
‑
酮戊二酸和氧存在的条件下，催化底物赖氨酸残基epsilon位N原子上甲基的去甲基反应。同时，组蛋白去甲基化酶PHF8也被报道在多种肿瘤中高度异常表达，具有促进肿瘤增殖的功能，成为优异的潜在抗肿瘤药物靶标之一，如目前被报道与PHF8高度表达密切相关的癌症包括前列腺癌(PrCa)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、成人急性淋巴细胞白血病(ALL)、食道鳞状细胞癌(ESCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胃癌、结直肠癌(CRC)和肝细胞癌(HCC)。
[0003]目前，组蛋白去甲基化酶PHF8的抑制剂仅有一种穿膜短肽类抑制剂被报道(Chembiochem.2017,18(14):1369
‑
1375)，还没有特异性的小分子抑制剂被发现。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用，本专利技术提供的四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物对组蛋白去甲基化酶PHF8的抑制具备有效性，同时对高表达PHF8蛋白的肿瘤细胞体外以及体内杀伤具备有效性，且安全性好。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物，具有式I所示结构：
[0007][0008]本专利技术提供了上述技术方案所述四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0009]将2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
胺、1,4,5,6
‑
四氢环戊并[c]吡唑
‑3‑
羧酸、活化剂、缩合剂、有机碱试剂与有机溶剂混合，进行缩合反应，得到具有式I所示结构的四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物。
[0010]优选地，所述缩合反应的温度为15～35℃，时间为3～5h。
[0011]优选地，所述2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
胺的制备方法，包括以下步骤：
[0012]将4
‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丁酸、多聚磷酸与甲苯混合，进行分子内环化反应，得到2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
酮；
[0013]将所述2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
酮、盐酸羟胺、乙酸钠、水与乙醇混合，进行取代反应，得到2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
酮肟；
[0014]将所述2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
酮肟、氢化铝锂与四氢呋喃混合，进行还原反应，得到2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
胺。
[0015]优选地，所述分子内环化反应在回流条件下进行，所述分子内环化反应的时间为6～8h。
[0016]优选地，所述取代反应的温度为75～85℃，时间为1.5～2.5h。
[0017]优选地，所述还原反应在回流条件下进行，所述还原反应的时间为7～9h。
[0018]本专利技术提供了上述技术方案所述四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物在制备组蛋白去甲基化酶PHF8抑制剂中的应用。
[0019]本专利技术提供了上述技术方案所述四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0020]优选地，所述肿瘤包括宫颈癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、肝癌或食道癌。
[0021]本专利技术提供了一种四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物，所述四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物(记为化合物WR
‑
089)对组蛋白去甲基化酶PHF8的抑制具备有效性，同时对高表达PHF8蛋白的肿瘤细胞体外以及体内杀伤具备有效性。应用例的结果显示，本专利技术提供的化合物WR
‑
089对PHF8体外的酶活性半抑制浓度(IC
50
值)为4.23μM，表明其对PHF8的抑制具备有效性。在抗肿瘤的有效性方面，本专利技术测定了化合物WR
‑
089对19种高度异常表达PHF8蛋白的肿瘤细胞(涵盖宫颈癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、肝癌以及食道癌)的体外杀伤能力，其有效半抑制浓度(EC
50
值)为3～92μM，表明该化合物对于此类高表达PHF8的肿瘤细胞具有广泛的抗肿瘤增殖能力。同时，对于正常的肠上皮细胞CCC
‑
HIE
‑
2的抗增殖能力则显著降低(表现为EC
50
值显著增加，为302μM)，表明该化合物对于高表达PHF8蛋白的多种人源肿瘤细胞系都具备有效的体外抗肿瘤活性，同时对正常人源细胞具备选择性。在对化合物WR
‑
089的体内有效性评价方面，本专利技术利用HeLa细胞的裸鼠移植瘤模型，通过腹腔注射给药方式(在100mg/kg剂量、每日1次的条件下，给药15天或30天)，可以显著地抑制在小鼠皮下的肿瘤增殖，表明该化合物具备体内抗肿瘤增殖的有效性。而且在实验过程中，小鼠并没有因给药而出现明显的体重减轻现象，表明该化合物在体内对正常细胞的杀伤性较低，具备良好的体内安全性。
附图说明
[0022]图1为2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
酮的氢谱图；
[0023]图2为2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
酮的碳谱图；
[0024]图3为2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
酮肟的氢谱图；
[0025]图4为2,3,4,9
‑
四氢
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物，具有式I所示结构：2.权利要求1所述四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
胺、1,4,5,6
‑
四氢环戊并[c]吡唑
‑3‑
羧酸、活化剂、缩合剂、有机碱试剂与有机溶剂混合，进行缩合反应，得到具有式I所示结构的四氢咔唑
‑1‑
甲酰胺类衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为15～35℃，时间为3～5h。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
胺的制备方法，包括以下步骤：将4
‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丁酸、多聚磷酸与甲苯混合，进行分子内环化反应，得到2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑1‑
酮；将所述2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H<...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文，吴振，吴晓男，李博群，李佳媛，何琪，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：