含氮杂芳基化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及含氮杂芳基化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的含氮杂芳基化合物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为FGFR2抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
含氮杂芳基化合物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种含氮杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的含氮杂芳基类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为 FGFR2抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

技术介绍

[0002]成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factors receptors，FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族(RTKs)的一员，是一类经典的RTKs，包括FGFR1、FGFR2、 FGFR3和FGFR4四个成员，均包含胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分。成纤维细胞生长因子(FGFs)结合FGFRs后引起受体二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化；活化的FGFRs通过磷酸化激活底物 PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，进一步激活下游的RAS
‑
RAF
‑
MAPK、PI3K/AKT、 PKC、STAT等信号通路，从而影响细胞增殖、分化、迁移、血管新生、组织修复等生理功能(Signal Transduct Targeted Ther,2020,2；5(1):181)。
[0003]人体内的FGF共分为6个亚家族，分为两大类：经典FGFs和激素类FGFs。经典FGFs包括FGF1
‑
10、16
‑
18、20、22，能与FGFR1
‑/>4结合，与肝素有很强的亲和力，主要影响细胞增殖、分化、血管新生和创伤修复及癌症发生发展(Nat RevCancer,2010；10(2):116
‑
129)；激素类FGFs则包括FGF19、21、23，主要与FGFR1 和FGFR4结合，以α/β
‑
Klotho作为共受体，调节体内代谢过程。其中FGF19
‑
FGFR4 调节胆酸代谢，FGF23
‑
FGFR1调节血液中钙、磷及维生素D水平(Nat Rev DrugDiscov.2016；15(1):51
‑
69)，这使得FGFR1和FGFR4的抑制会造成靶点相关毒性，引起高血磷和腹泻等严重不良反应。
[0004]当FGFR发生异常时，会引起FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变，FGFR基因异常在多种癌症中普遍存在。一项针对4853个各类实体瘤的NGS研究显示，7％的癌症存在FGFR异常，包括FGFR1(49％)、FGFR2(19％)、 FGFR3(26％)、和FGFR4(7％)。其中，FGFR2异常发生率较高的为子宫内膜癌、胆管癌和胃癌(Clin Cancer Res.2016 1；22(1):259
‑
267)。
[0005]目前针对FGFR已经有两款泛
‑
FGFR抑制剂药物获批上市，为Jassen的厄达替尼(Erdatinib)，获批适应症为FGFR2或FGFR3异常的局部晚期或转移性尿路上皮癌(N Engl J Med.2019,381(4):338
‑
348)；和Incyte的培米替尼(Pemigatinib)，获批适应症为FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌(The Lancet Oncology. 2020,21(5):671
‑
684)。但由于对FGFR1和FGFR4的抑制而引起的严重高血磷症、腹泻等不良反应，泛
‑
FGFR抑制剂大多采用间隔给药的方式来降低不良反应，使得药物疗效大打折扣。除了靶点相关毒性以外，泛
‑
FGFR抑制剂在治疗过程中还会产生耐药。比如在FGFR2融合或突变类型的胆管癌患者中，接受泛
‑
FGFR抑制剂治疗后，会发生V564、N549、E565、L617、K641等位点的获得性耐药突变(CancerDiscov.2017,7(3):252
‑
263)。这些不良反应、间隔给药和获得性耐药的问题极大地限制了泛
‑
FGFR抑制剂的应用。
[0006]目前RELAY公司发表了关于FGFR2选择性抑制剂的唯一专利申请 (WO2020231990A1)。2020年RELAY的小分子FGFR2抑制剂RLY4008进入临床一期。目前还没有FGFR2选择性抑制剂药物被批准上市，因此相关病患人群仍存在重大未满足的医学需求。

技术实现思路

[0007]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
[0008][0009]其中：
[0010]X和Y相同或不同，且各自独立地选自N原子、NR0和CR
c
；
[0011]Z为C原子或N原子；
[0012]前提是X、Y和Z中至少一个为N原子或NR0；
[0013]R0选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR8R9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0014]R
c
选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0015]R
a
和R
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0016]环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0017]各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、氰基、氧代基、
‑
OR
10
和
‑
(CR
f
R
g
)
n
‑
NR6R7；
[0018]L2为
‑
NR
5a
‑
或
‑
S(O)
p
‑
；
[0019]R4选自烷基、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、甲叉基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR8R9、羟基、羟烷基、杂环基中的一个或多个取代基所取代；
[0020]R
11
、R
12
、R
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：X和Y相同或不同，且各自独立地选自N原子、NR0和CR
c
；Z为C原子或N原子；前提是X、Y和Z中至少一个为N原子或NR0；R0选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR8R9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
c
选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R
a
和R
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、氰基、氧代基、
‑
OR
10
和
‑
(CR
f
R
g
)
n
‑
NR6R7；L2为
‑
NR
5a
‑
或
‑
S(O)
p
‑
；R4选自烷基、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、甲叉基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR8R9、羟基、羟烷基、杂环基中的一个或多个取代基所取代；R
11
、R
12
、R
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、
‑
C(O)NR6R7、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
C(O)
‑
NR
5b
‑
OR
10
、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR8R9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R
11
和R
12
与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述形成的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者R
12
和R
13
与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述形成的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、氧代基、
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
OR
10
、
‑
S(O)
p
R
10
、
‑
S(O)
p
NR6R7、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR8R9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；L1选自化学键、
‑
(CR
h
R
i
)
r
‑
、
‑
NR
5a
‑
、O原子、
‑
O
‑
(CR
h
R
i
)
r
‑
、
‑
(CR
h
R
i
)
r
‑
O
‑
、
‑
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h
R
i
)
r
‑
NR
5a
‑
、
‑
NR
5a
‑
(CR
h
R
i
)
r
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
S(O)
p
‑
、
‑
NR
5a
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NR
5a
‑
、
‑
C(O)
‑
NR
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‑
(CR
h
R
i
)
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‑
、
‑
(CR
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R
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)
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NR
5a
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
5a
‑
C(O)
‑
(CR
h
R
i
)
r
‑
、
‑
NR
5a
‑
S(O)2‑
和
‑
S(O)2‑
NR
5a
‑
；环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、氧代基、
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
OR
10
、
‑
S(O)
p
R
10
、
‑
S(O)
p
NR6R7、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆标，张俊珍，王胜蓝，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：