一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的注射剂制造技术

本发明专利技术公开了一种具有良好抗癌作用的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的注射剂，包含具有式I结构的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物，所述的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物溶于亲脂性介质中，通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；或直接通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；其中R为C1～C5的烷基；n＝1‑10。本发明专利技术的注射剂包括脂质体剂、乳剂和胶束剂，具有毒性小、载药量及稳定性提高以及靶向性递药等特点，从而提高药物的抗肿瘤治疗效果和降低毒性，增加病人耐受性。

An Injection of Docetaxel Derivatives Modified by Oligopolyethylene Glycol

The invention discloses an injection agent of a docetaxel derivative modified by oligoethylene glycol with good anticancer effect, which comprises a docetaxel derivative modified by oligoethylene glycol with formula I structure. The docetaxel derivative modified by oligoethylene glycol is dissolved in lipophilic medium and dispersed in water phase by nanoparticles through the action of surfactant or directly through the surface. The effect of surfactant is dispersed in water by nano-particles, in which R is alkyl of C1-C5 and n=1_10. The injection of the invention includes liposome, emulsion and micelle, which has the characteristics of low toxicity, high drug loading and stability, and targeted drug delivery, so as to improve the anti-tumor therapeutic effect of the drug, reduce toxicity and increase patient tolerance.

【技术实现步骤摘要】
一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的注射剂
本专利技术涉及一种多西他赛抗癌药物化合物制剂，特别是涉及一种寡聚乙二醇(聚合度n＝1-10)修饰的多西他赛衍生物的注射剂。
技术介绍
多西他赛(docetaxel，式1)又名多烯紫杉醇，是一种亲脂性的紫杉烷类抗肿瘤药物，属于细胞抑止剂类药物，通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抗肿瘤的效果。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。临床主要用于治疗主要治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。多西他赛抗肿瘤活性高，安全性及耐受性较好，自上市以来其临床应用日趋广泛，但与其他抗肿瘤药物一样，它对肿瘤细胞和正常细胞没有选择性识别作用，使得其副作用表现也尤为凸显，关于其不良反应的报道也逐渐增加，目前发现的主要不良反应有体液潴留，皮肤毒性如全身红斑、瘙痒和皮疹，严重虚弱和麻痹；血液学毒性包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症和热性中性粒细胞减少症；非血液毒性有脱发、感觉和运动神经毒性，口炎、虚弱以及恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应。为了降低多西他赛的毒副作用，扩大其临床应用范围，国内外诸多药物研究者致力于多西他赛新剂型的研发。特别是研发新型载体，提高药物的载药量、药物体内循环的稳定性和靶向递药等。所谓载体，可以是一组小分子(如表面活性剂)或生物相容的大分子(如多肽、树枝状高分子)，这些载体分子可在水溶液或体液中形成纳米颗粒，并将药物载入纳米颗粒内部，在体内通过渗透或被巨嗜细胞吞噬后载体被酶类分解而释放药物，从而发挥作用。这些纳米颗粒具有类细胞结构，进入动物体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。例如脂质体技术是被喻为“生物导弹”的第四代靶向给药技术，也是目前国际上最热门的制药技术。多西他赛不溶于水，导致其临床剂型的载药量小，从而限制了它的给药剂量，影响了临床疗效；其口服生物利用度差，低于8％。目前，多西他赛的临床使用剂型为多西他赛注射液，该制剂中使用Tween80为溶剂，有一定的毒副作用，且多西他赛在含水溶液中易发生降解、不易保存。为解决以上弊端，很多研究者致力于新型给药系统的研究与开发，如脂质体剂型，多西他赛微乳，胶束制剂，以及多西他赛主动靶向纳米给药系统等。这些新剂型都围绕多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率，并取得了很大的进展，不仅为提高多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率提供了可能，也为癌症患者提供了更安全用药的希望。但各种给药系统或多或少存在缺陷，如毒性大、包封率低、药物渗漏和稳定性等问题有待进一步解决。专利技术专利201510624350.X提供了一种新的水溶性多西他赛抗癌药物化合物，具有高抗癌活性且毒性低；所述的化合物是将亲脂性的抗癌药物活性部分多西他赛与亲水性的烷氧基聚乙二醇酯通过连接基团二甘醇酰基以酯键共价结合形成的多西他赛衍生物，不仅可以溶于水，而且在水溶液中能够形成纳米颗粒，可直接溶于水、生理盐水或葡萄糖溶液制成注射液。该专利技术主要是围绕提高多西他赛的水溶性，以期能制得多西他赛抗癌药物化合物的注射制剂。但是，亲水部分烷氧基聚乙二醇通常在乙二醇的聚合度n＞10时方具有较好的亲水性，而且水溶性制剂存在易降解、不易保存和稳定性差等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的注射剂，以克服多西他赛和多西他赛衍生物制剂载药量低、稳定性差、毒性大等缺点，并提高药物的抗肿瘤治疗效果。不同于其它多西他赛制剂的技术，本专利技术的特点：1)首先将多西他赛制成一种寡聚乙二醇修饰的衍生物，本专利技术选用小分子量的聚乙二醇(PEG，聚合度n≤10)修饰的多西他赛(即寡聚乙二醇修饰的多西他赛，分子量小于1500道尔顿，Dalton)。2)利用制剂技术将寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物制成注射剂。选用适当小分子量的聚乙二醇修饰的多西他赛有以下优点：①由于小分子量的聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物具有较高的亲脂性，增加了药物分子在制剂亲脂层(如脂质体双分子亲脂层、乳剂油层和胶束粒亲脂层)中的溶解度，从而提高载药量；②增加药物在注射液中和体内循环的稳定性；③降低因大量使用具有副作用的表面活性剂(如吐温80)所产生的毒性；④由于脂质体、乳剂及胶束注射剂在水溶液中都以纳米颗粒形式存在，具有被动靶向的特点。因此，本专利技术的新药注射剂具有载药量高、稳定性好、靶向性递药等特点，从而提高治疗效果和降低毒性，增加病人耐受性。本专利技术所述的寡聚乙二醇(聚合度n＝1-10)修饰的多西他赛衍生物注射剂，包括脂质体剂、乳剂和胶束剂。本专利技术的注射剂中的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物(结构如式I)，含有亲脂性的抗癌药物活性部分多西他赛和双亲性的烷氧基寡聚乙二醇酯，其聚合度小于或等于10，即n≤10，所述的多西他赛衍生物可溶于亲脂性介质中且具有双亲性的烷氧基寡聚乙二醇酯，从而利用制剂技术将寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物制成注射剂，适合的制剂包括脂质体剂、乳剂、胶束剂等。实现本专利技术目的采用以下技术方案：一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的注射剂，其特征在于，包含具有式I结构的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物，所述的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物溶于亲脂性介质中，通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；或直接通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；其中，R为C1～C5的烷基，常见及优选以下基团：a)甲基(-CH3)；b)乙基(-CH2CH3)；c)丙基(-CH2CH2CH3)；d)丁基(-CH2CH2CH2CH3)。其中聚合度n＝1-10。优选地，所述的注射剂中，寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物聚乙二醇的聚合度为n＝3-8，更优选的聚合度为n＝5-8。本专利技术所涉及的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物(式I)的合成方法，可参照专利技术专利申请CN201510624350.X。本专利技术的注射剂包括脂质体剂、乳剂、胶束剂等，优选脂质体剂。脂质体剂包括所述的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物、磷脂(最具有代表性的是卵磷脂、大豆磷脂)、胆固醇或维生素E及其衍生物(如维生素E醋酸酯)、水相。乳剂包括所述的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物、一种或多种表面活性剂、亲脂性介质、助溶剂(可选)和水相。乳剂可以是水包油型或油包水型。胶束剂包括所述的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物、一种或多种表面活性剂、助溶剂(可选)和水相。进一步地，一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的脂质体注射剂，其成分包括：1)式I结构的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物；2)磷脂；3)胆固醇或维生素E及其衍生物；4)水相。或者，一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的乳剂注射剂，其成分包括：1)油相，包括：a)式I结构的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物；b)生物相容的亲脂性介质；2)表面活性剂和助溶剂；3)水相。或者，一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的胶束剂注射剂，其成分包括：1)式I结构的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物；2)表面活性剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的注射剂，其特征在于，包含具有式I结构的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物，所述的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物溶于亲脂性介质中，通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；或直接通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；

【技术特征摘要】
1.一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的注射剂，其特征在于，包含具有式I结构的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物，所述的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物溶于亲脂性介质中，通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；或直接通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；其中，R为C1～C5的烷基；聚合度n＝1-10。2.根据权利要求1所述的多西他赛衍生物的注射剂，其特征在于，所述的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物中聚合度为n＝5-8。3.根据权利要求1或2所述的多西他赛衍生物的注射剂，其特征在于，所述的注射剂为脂质体剂、乳剂或胶束剂。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：张跃华，赵梦尧，
申请(专利权)人：南京友怡医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32