本发明专利技术公开了一种新型脂质材料，用于延长循环时间以及实现乳腺癌靶向药物的传递。所述的新型脂质材料通过分枝骨架，一端连接聚乙二醇和胆固醇，另外一端连接不同数量的具有乳腺癌靶向功能的生物素，可利用该新型脂质材料与受体之间的亲和力，实现更强的肿瘤靶向性，发挥更加有效的乳腺癌治疗作用。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的乳腺癌靶向性，拥有广阔的应用前景。
Preparation and Application of Biotin Modified Breast Cancer Targeted Lipid Materials
The invention discloses a novel lipid material for prolonging circulation time and realizing delivery of targeted drugs for breast cancer. The novel lipid material can use affinity between the new lipid material and the receptor to achieve stronger tumor targeting and play a more effective role in the treatment of breast cancer by branching the skeleton, connecting polyethylene glycol and cholesterol at one end, and connecting different amounts of biotin with breast cancer targeting function at the other end. The new lipid material can be used in different dosage forms such as liposomes, nanoparticles, micelles, etc. The paclitaxel-loaded liposomes have obvious breast cancer targeting and broad application prospects.
【技术实现步骤摘要】
生物素修饰的乳腺癌靶向脂质材料的制备和应用
本专利技术涉及一类新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具有延长体内循环和乳腺癌靶向药物传递的功能，包括该材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药
技术介绍
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，主要是由于乳腺导管上皮出现恶性改变而产生。临床主要表现为乳腺肿痛、有肿块、腋窝下淋巴结出现肿大等。据统计,全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，且发病年龄年轻化，目前已经是世界上第二大常见的癌症，仅次于肺癌，在女性癌症中发病率最高，每年新发病例约170万，死亡约41万。中国肿瘤登记中心2015年年报中指出，乳腺癌仍居女性癌症发病率首位，严重影响我国妇女的健康和生命。乳腺癌的治疗包括手术治疗、内分泌治疗、化疗、放疗等，目前仍以根治性手术为基础。然而手术治疗不仅给病人身体上带来极大痛苦，而且预后差、易感染，同时在患者心理上也会有一定的伤害。放疗虽有一定疗效，但同样无法根除，而且副作用大。虽然化疗在乳腺癌的综合治疗中占有非常重要的地位，能够控制乳腺癌早期发生的全身播散，预防缓解乳腺癌术后的复发转移，有效地延长患者生存期，但是因其无组织及器官特异性，药物呈全身分布，对正常组织也有毒副作用，治疗效果不是很理想。近年来，随着信号通路、细胞凋亡等分子生物学方法在肿瘤研究中的深入，乳腺癌分子靶点和靶向治疗逐渐成为抗乳腺癌研究的趋势和热点。近年来，利用环状RGD(cRGD)、叶酸(FA)、生物素(biotin)、人表皮生长因子受体-2(Her2)、半乳糖、甘草酸(glycyrrhizin)等不同类型的靶向配体进行肿瘤靶向药物递药系统的研究。特别是生物素作为一种小分子244Da的水溶性维生素，是人类或任何哺乳动物细胞都无法合成的，与叶酸（或维生素B12）相比，具有更大的优势。目前，钠离子依赖性复合维生素转运体(SMVT)已被证实是生物素的主要转运体。更重要的是，据报道，生物素受体在几种恶性的肿瘤细胞系中高度表达，如乳腺癌(MCF-7、4T1、JC和MMT06056)、卵巢癌(OV2008、ID8)、结肠癌(Colo-26)、肥大细胞瘤(P815)、肺癌(M109)、肾癌(RENCA、RD0995)和白血病细胞系(L1210FR)；而在正常细胞中正好相反，属于低表达。这种受体在恶性细胞上的高表达，其内化能力，以及癌细胞的快速增殖需要大量的维生素，使这种受体成为靶向肿瘤细胞递送药物的广泛途径。另外，一些研究也表明，生物素偶联大分子载体能够有效地增加乳腺癌细胞对抗癌药物的吸收。此外，我们发现生物素-亲和素系统被广泛应用于生物素研究的各个领域。特别是亲和素作为一种四聚体生物素结合蛋白，它包含四个相同的亚基(均四聚体)，每个亚基都能与一个生物素(维生素H)结合，具有高度的亲和性和特异性。虽然SMVT的蛋白晶体结构尚未被发现，但我们可以设想生物素与肿瘤细胞的转运蛋白之间可能存在着类似生物素-亲和素系统的相互作用。更进一步，基于生物素及其受体之间的特定相互作用，将双分枝生物素修饰的脂质材料作为配体用于乳腺癌治疗可能是一个很有前景的策略。基于上述研究及假设，本研究的目的是提出一类生物素修饰的脂质材料，并将其用于乳腺癌靶向脂质体的制备，利用生物素与乳腺癌细胞更强的特异性结合，实现更强的肿瘤靶向性，增加药物在肿瘤组织的浓度，发挥更加有效的乳腺癌治疗作用，同时降低药物在外周器官的分布，减少药物的毒副作用。因此，我们设计了如通式（I）和（II）所示的一类脂质材料，该脂质材料的胆固醇部分嵌入到脂质体磷脂双分子层中，具有乳腺癌靶向的生物素部分则暴露在脂质体的表面，从而使脂质体具有乳腺癌靶向功能。这种脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，同时具有长循环、乳腺癌靶向、以及降低毒性的功能，将这种脂质材料应用于药物传递系统，将具有很大的应用前景，以这种脂质材料所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的乳腺癌靶向功能。本专利技术主要提供通式（I）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中，所用PEG的分子量等于但并不仅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。通式（I）所示化合物的具体制备方法如下所示：专利技术也同时提供一类通式（II）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中，所用PEG的分子量等于但并不仅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。通式（II）所示化合物的具体制备方法如下所示：
技术实现思路
本专利技术所述的新型脂质材料可以作为配体用于制备乳腺癌靶向的脂质体。所述脂质体其特征在于包含磷脂、胆固醇、Bio-Bio-Chol、Bio-Chol及活性剂。所述脂质体主要由膜材与活性剂组成，其膜材为磷脂双分子层，由卵磷脂，胆固醇以及脂质体配体组成，其中，各组分配比关系如下：胆固醇和磷脂的摩尔比为1~2:1~10，脂质体配体的摩尔含量为胆固醇和磷脂的总摩尔数的1~25%。本专利技术所述的活性剂优选治疗剂或显影剂，如本领域所知的，活性剂的剂量可以依据包含在甾体中的活性剂来调整，其中按重量百分数计算，活性剂占总脂质的0.1％~50％。所述的脂质体中的磷脂包括所有类型的磷脂，包括但不限于大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油；优选卵磷脂。所述的脂质体中的活性剂可以是抗肿瘤药物，包括但不限于烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇衍生物、拓朴异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含铂化合物。抗癫痫药物，包括但不限于巴比妥类、乙丙酰脲类、双链脂肪酸类、琥珀酰亚胺类、苯甲二氮卓类、亚氨基苷类、磺胺类、恶唑烷双酮类、胡椒碱类、皮质激素类、免疫球蛋白等。抗抑郁药物，包括但不限于去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂。本专利技术所述的乳腺癌靶向脂质体的制备方法，包括以下步骤：（一）称取磷脂、胆固醇、紫杉醇于茄型烧瓶中，用适量溶剂溶解，加入相应比例的脂质体配体（空白脂质体不加），于20-40℃恒温水浴旋转蒸发除去有机溶剂；（二）再将茄型瓶置于真空干燥器中真空干燥过夜除去残余溶剂；（三）向茄型瓶中加入磷酸盐缓冲液或硫酸铵溶液等水化液，用20℃恒温空气浴摇床水化约0.5-2小时后，冰水浴探头超声，用挤压过膜或超声等方法将脂质体粒径控制在110nm左右。优选的步骤（一）中的紫杉醇：脂质材料比为1:30。优选的步骤（二）中的溶剂为氯仿，脂质摩尔比1:2（胆固醇：大豆磷脂）。优选的步骤（三）中的水化液为pH7.4的0.02M磷酸盐缓冲液（PBS）。附图说明图1为本专利技术实施例9中为血浆中紫杉醇，以及脂质体PTX-Lip、PTX-Bio-Lip、PTX-Bio+Bio-Lip和PTX-Bio-Bio-Lip中紫杉醇的药时曲线图2为本专利技术实施例9中为各器官和肿瘤组织中紫杉醇，以及脂质体PTX-Lip、PTX-Bio-Lip、PTX-Bio+Bio-Lip和PTX-Bio-Bio-Lip中紫杉醇的分布情况图3为被专利技术实施例10中荷4T1乳腺癌小鼠注射载DiD的脂质体后各时间点的活体成像图本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：具体实施方法以本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类生物素修饰的乳腺癌靶向脂质材料，为通式（I）和（II）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物，脂质材料（I）特征在于：以二乙醇胺为分枝骨架，一端连接聚乙二醇和胆固醇，另外两端同时连接具有乳腺癌靶向功能的生物素：
【技术特征摘要】
1.一类生物素修饰的乳腺癌靶向脂质材料，为通式（I）和（II）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物，脂质材料（I）特征在于：以二乙醇胺为分枝骨架，一端连接聚乙二醇和胆固醇，另外两端同时连接具有乳腺癌靶向功能的生物素：其中，所用PEG的分子量等于但并不仅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等；脂质材料（II）特征在于：以聚乙二醇为骨架，一端连接胆固醇，另外一端连接具有乳腺癌靶向功能的生物素：其中，所用PEG的分子量等于但并不仅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。2.根据权利要求1所述的新型乳腺癌靶向脂质材料作为药物载体在制备乳腺癌靶向药物中的应用。3.根据权利要求1所述的新型乳腺癌靶向脂质材料所制成的乳腺癌靶向脂质体，其特征在于，包括膜材与活性剂，所述的膜材为磷脂双分子层，由卵磷脂，胆固醇以及脂质体配体组...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇，海俐，乐其明，管玫，郭丽，付秋旖，蒲妍池，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51
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