PARP7抑制剂及其用途制造技术

本申请涉及一种聚(腺苷二磷酸

【技术实现步骤摘要】
PARP7抑制剂及其用途


[0001]本专利技术涉及制药领域，特别是涉及哒嗪酮衍生物及其制备方法，以及其用于治疗和/或预防疾病的方法和用途。

技术介绍

[0002]PARP(多聚ADP
‑
核糖聚合酶)是由17种酶组成的蛋白家族，利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为底物将ADP
‑
核糖(ADPR)转移到靶蛋白上，是存在于多数真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器，参与DNA修复、基因组稳定性等一系列细胞过程。
[0003]PARP家族分为两个子类：polyPARPs和monoPARPs。PolyPARPs将多个ADPR(ADP
‑
ribose)分子依次添加到蛋白质中，导致ADPR链可以达到数百个单位。相比之下，monoPARPs仅通过附着一个ADPR分子来修饰蛋白质。因此，polyPARPs和monoPARPs代表了两种不同类型的治疗靶点，因为它们具有不同的ADP
‑
核糖基化的蛋白底物，在细胞信号转导和蛋白功能调节中发挥不同的作用。
[0004]PARP7(TIPARP)是一种monoPARP，是调控先天免疫、转录因子活性和细胞应激反应的关键因子。多项研究表明，PARP7在先天免疫信号通路中发挥关键作用，特别是作为I型干扰素抗病毒反应的负调控因子，敲除PARP7可以增强不同细胞类型中核酸传感器激动剂或病毒诱导的干扰素
‑
β(IFN
‑r/>β)的表达。PARP7作为芳香烃受体(AHR)活性的抑制因子，在病毒感染或暴露于香烟烟雾后通过AHR激活的细胞应激中表达上调。此外，PARP7还受肝脏X受体(LXRs)、缺氧诱导因子1(HIF
‑
1)的调节。
[0005]PARP7在正常细胞中表达量并不高，在一系列肿瘤中过度活跃。当癌细胞或者病毒感染时，胞内游离的核酸片段会通过TBK1介导的I型IFN通路触发先天免疫感知，通过磷酸化细胞质干扰素调节因子IRF
‑
3，然后易位到细胞核并与转录共激活因子结合，促进IFN
‑
α和IFN
‑
β的转录，进而招募树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞识别和杀伤癌细胞。但高表达的PARP7在癌细胞中充当刹车器的作用，阻止IRF
‑
3的磷酸化，继而阻止I型IFNs的产生，逃避免疫细胞的识别和追杀。抑制PARP7可有效地抑制癌细胞的生长并恢复干扰素信号传导，有效地激活先天和适应性免疫。
[0006]PARP7负向调节芳香烃受体(AHR)和I型干扰素(IFN
‑
I)信号转导，两者都与肠道稳态和免疫有关。由于PARP7表达的缺失会增加AHR和IFN
‑
I信号通路，在小鼠右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型中，PARP7表达的缺失降低了包括白介素IL
‑
6、CXCL1、lipocalin
‑
2等炎症基因的表达。实验结果表明PARP7可能参与免疫细胞向炎症部位的招募。因此，抑制PARP7能降低DSS诱导的小鼠结肠炎的严重程度，并抑制炎症性肠病患者组织中促炎细胞因子的产生。
[0007]目前已经报导的PARP7抑制剂相对较少，进展最快的仍处于早期临床开发阶段。美国Ribon Therapeutics公司开发的三氟哒嗪酮化合物RBN
‑
2397可抑制PARP7的酶活性，并可抑制多种癌细胞的生长和增殖，在小鼠异种移植瘤模型和同源基因肿瘤模型中可导致肿
瘤消退(Gozgit J.M.et al.Cancer Cell 2021,39,1
‑
13)。但RBN
‑
2397体内药代动力学性质较差，例如体内血浆暴露量低，血浆半衰期短，口服生物利用度低。因此，需要开发能够改善体内药代动力学性质，具有更好的抗肿瘤活性和治疗效果，降低临床副作用，并能够扩展到更多的肿瘤适应症的PARP7抑制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术旨在提供一种能够选择性地抑制PARP7的酶活性的化合物。
[0009]根据本专利技术的一个方面，提供一种聚(腺苷二磷酸
‑
核糖)聚合酶
‑
7(PARP7)抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、氘代化合物、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，
[0010][0011]其中，
[0012]表示双键或单键，条件是任一个原子上最多连接一个双键；
[0013]X选自卤素、C1‑6卤代烷基、和C2‑6烷酰基，或与Y以及与它们相连的碳原子一起形成稠合苯环或杂环；
[0014]Y选自NH和O，或与X以及与它们相连的碳原子一起形成稠合苯环或杂环；A为选自
‑
N
‑
O
‑
、＝N
‑
O
‑
、
‑
O
‑
N
‑
和
‑
O
‑
N＝的氮氧基，且N原子在价键未饱和时任选地被氢、C1‑6烷基、C2‑6酰基、或C1‑6磺酰基取代；
[0015]L选自
‑
(CH2)
n
‑
、其中n为1、2或3，R5和R5’
各自独立地选自氢、C1‑3烷基、卤素、氘、和羟基，或R5和R5’
以及与它们相连的碳原子一起形成C3‑6环烷基；
[0016]R1和R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、C3‑6羟基环烷基或C3‑6卤代环烷基，或者R1与R2以及与它们相连的碳原子一起形成C5‑8环烷基；
[0017]M为选自式(M
‑
l)、(M
‑
2)、(M
‑
3)、(M
‑
4)和(M
‑
5)的基团：
[0018][0019]其中D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9和D
10
各自独立地选自N和CH，条件是M基团的环原子上至少含有一个N，
[0020]R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6羟基烷基，m各自独立地选自0、1或2；
[0021]G为任选地被一个或两个R4基团取代的5
‑
6元芳杂环基团，其中R4基团各自独立地选自羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、卤素、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
NR6R6’
、
‑
C(O)NR6R6’
、
‑
NR6C(O)R7、
‑
C(O)OR6、
‑
OR6、
‑
S(O)2NR6R6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚(腺苷二磷酸
‑
核糖)聚合酶
‑
7抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、氘代化合物、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中，表示双键或单键，条件是任一个原子上最多连接一个双键；X选自卤素、C1‑6卤代烷基、和C2‑6烷酰基，或与Y以及与它们相连的碳原子一起形成稠合苯环或杂环；Y选自NH和O，或与X以及与它们相连的碳原子一起形成稠合苯环或杂环；A为选自
‑
N
‑
O
‑
、＝N
‑
O
‑
、
‑
O
‑
N
‑
和
‑
O
‑
N＝的氮氧基，且N原子在价键未饱和时任选地被氢、C1‑6烷基、C2‑6酰基、或C1‑6磺酰基取代；L选自
‑
(CH2)
n
‑
、其中n为1、2或3，R5和R5’
各自独立地选自氢、C1‑3烷基、卤素、氘、和羟基，或R5和R5’
以及与它们相连的碳原子一起形成C3‑6环烷基；R1和R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、C3‑6羟基环烷基或C3‑6卤代环烷基，或者R1与R2以及与它们相连的碳原子一起形成C5‑8环烷基；M为选自式(M
‑
l)、(M
‑
2)、(M
‑
3)、(M
‑
4)和(M
‑
5)的基团：
其中D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9和D
10
各自独立地选自N和CH，条件是M基团的环原子上至少含有一个N，R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6羟基烷基，m各自独立地选自0、1或2；G为任选地被一个或两个R4基团取代的5
‑
6元芳杂环基团，其中R4基团各自独立地选自羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、卤素、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
NR6R6’
、
‑
C(O)NR6R6’
、
‑
NR6C(O)R7、
‑
C(O)OR6、
‑
OR6、
‑
S(O)2NR6R6’
、
‑
NR6S(O)2R7、
‑
S(O)2R7、
‑
C(O)R6、和任选地被卤素取代的苯基，或者两个R4以及与它们相连的碳原子一起形成任选地被羟基、甲基、卤素或氧代取代的C5‑8环烷基、苯基或杂芳基，其中R6、R6’
和R7各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、和C1‑6羟基烷基。2.如权利要求1所述的抑制剂，其中M为选自式(M
‑
1a)、(M
‑
2a)、(M
‑
3a)、(M
‑
4a)和(M
‑
5a)的基团：
其中D1选自N或CH，m各自独立地选自0、1或2，R3各自独立地选自氢、羟基、卤素或C1‑4烷基。3.如权利要求1所述的抑制剂，其中G为选自式(G
‑
1)、(G
‑
2)、(G
‑
3)、(G
‑
4)、(G
‑
5)、(G
‑
6)和(G
‑
7)的基团：
其中Q各自独立地选自N或CH，更优选Q各自独立地为N；R4基团为任选的取代基，且各自独立地选自氰基、C1‑4烷基、C1‑4羟基烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、C3‑6环烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、
‑
NR6R6’
、
‑
C(O)NR6R6’
、
‑
C(O)OR6、
‑
OR6、
‑
C(O)R6、和任选地被卤素取代的苯基，其中R6和R6’
各自独立地选自氢和C1‑4烷基。4.如权利要求1所述的抑制剂，其中X选自溴、三氟甲基、和乙酰基，或X与Y以及与它们相连的碳原子一起形成稠合苯环或稠合哌啶环；Y选自NH，或与X以及与它们相连的碳原子一起形成稠合苯环或稠合哌啶环。5.如权利要求1所述的抑制剂，其中当式(M
‑
1)或式(M
‑
1a)中D1为N时，L选自
‑
(CH2)
n
‑
、当D1为CH时，L选自
‑
(CH2)
n
‑
、、6.如权利要求1所述的抑制剂，其中当A为
‑
N
‑
O
‑
时，L为当A为＝N
‑
O
‑
时，L为当A为
‑
O
‑
N
‑
时，L为时，L为
当A为
‑
O
‑
N＝时，L为7.如权利要求1所述的抑制剂，其中，X选自C1‑6卤代烷基和C2‑6烷酰基，X更优选为C1‑6卤代烷基，特别是三氟甲基；Y选自NH；A为选自＝N
‑
O
‑
、
‑
O
‑
N
‑
和
‑
O
‑
N＝的氮氧基，更优选为
‑
O
‑
N
‑
；L选自更优选为其中R5和R5’
各自独立地选自氢或卤素，更优选为氢；M为选自式(M
‑
1a)和(M
‑
5a)的基团，其中D1选自N或CH，更优选为CH，m各自为1，R3独立地选自氢、卤素或C1‑3烷基，更优选为氢；G为选自式(G
‑
1)、(G
‑
3)和(G
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李兵，张科，宁文星，左小飞，黄琼琳，
申请(专利权)人：诺沃斯达药业上海有限公司，
类型：发明
国别省市：