用于靶向化疗的非铂基抗癌化合物制造技术
Non platinum based anticancer compounds for targeted chemotherapy
Disclosed herein are non platinum based (NPB) anticancer compounds useful for targeted chemotherapy, for example, to produce anticancer effects in the treatment of cancer and other disorders, without or with minimal toxicity. The compounds have the general formula I: (I) in which A represents Ra and Rb aromatic nucleus; at least one as defined in this paper to promote the electron transfer group, for example, NH2; and at least one Rc group, as defined in this paper. For example, halogen; and the rest of the molecules such as in this paper, the definition of. Also disclosed are pharmaceutical compositions, methods, uses, kits, and commercial packaging products comprising the anticancer compounds.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月8日提交的第61/887,988号美国临时专利申请的优先权的权益，将其整体通过引用并入本文。背景癌症是遍及全球的重大健康问题，战胜癌症向医学科学提出了巨大挑战。化疗是癌症治疗的主要方式之一，并且通常涉及使用一种或多种抗癌剂(化疗剂)治疗癌症。一些化疗剂还用于治疗其他的疾病和病症，例如关节炎、系统性红斑狼疮、AL型淀粉样变性、强直性脊柱炎、多发性硬化症、克罗恩病、牛皮癣和硬皮病。许多抗癌剂通过破坏有丝分裂起作用，并且因此靶向快速分裂的细胞，快速分裂的细胞是大多数癌细胞的特征属性。一些试剂阻止细胞分裂，并且其他的例如通过引发凋亡杀伤细胞。正在开发某些新的药剂(例如各种单克隆抗体)，以提供更有靶向性治疗(与传统的化疗不同)，例如靶向在某些类型的癌细胞中过表达并且是它们的生长所必需的具体蛋白的那些。在抗肿瘤治疗方案中，这样的治疗经常与传统化疗剂组合使用。化疗可以一次使用一种抗癌剂(单药化疗或单化疗)或一次使用多种药剂(组合化疗)。增强癌症对放射疗法(电离辐射)的放射敏感性的化学试剂被称为放射增敏剂。使用仅在暴露到光时转化为细胞毒性活性的化学物质(被称为光敏剂)的治疗被称为光能疗法。尽管可获得各种抗癌剂，但是它们几乎全部有毒性。化疗通常引起明显的并且通常是危险的副作用，包括肾毒性、肝毒性、严重的恶心和呕吐、骨髓抑制(bone marrow depression)、骨髓抑制(myelosuppresion)/免疫抑制、粘膜炎(消化道内膜的炎症)、秃头(脱发)、血球减少、疼痛和疲劳。另外的副作用可以包括精神萎顿；皮肤并发症，如超...
【技术保护点】
一种非铂基(NPB)抗癌化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有通式I：其中A为含有0至2个选自N、O和S的环杂原子的5元或6元芳环或杂芳环，其余的环原子为碳，Ra和Rb独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基或电子转移促进基团，其中Ra和Rb中至少一个为电子转移促进基团；Rc在每次出现时独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基、离去基团，或两个相邻的Rc基团连同其所连接的环原子一起形成5元或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，所述环含有0至2个选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至4个Rd取代；其中至少一个Rc为离去基团；Rd独立地为OH、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基或杂芳基；并且n＝1至4，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基部分各自任选地被取代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.08 US 61/8879881.一种非铂基(NPB)抗癌化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有通式I：其中A为含有0至2个选自N、O和S的环杂原子的5元或6元芳环或杂芳环，其余的环原子为碳，Ra和Rb独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基或电子转移促进基团，其中Ra和Rb中至少一个为电子转移促进基团；Rc在每次出现时独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基、离去基团，或两个相邻的Rc基团连同其所连接的环原子一起形成5元或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，所述环含有0至2个选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至4个Rd取代；其中至少一个Rc为离去基团；Rd独立地为OH、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基或杂芳基；并且n＝1至4，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基部分各自任选地被取代。2.权利要求1所述的化合物，其中所述电子转移促进基团选自-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-NHCOCH3、-NHCOR、-OCH3和-OR，其中R为取代或未取代的烷基。3.权利要求2所述的化合物，其中Ra和Rb各自为电子转移促进基团。4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb在相邻的环碳上。5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述电子转移促进基团为-NH2。6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述离去基团为卤素。7.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中环A上的一个或两个Rc基团为选自Cl、Br、I和F的卤素。8.权利要求6或7所述的化合物，其中所述卤素为Cl、Br或I。9.权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中环A为6元芳环或杂芳环。10.权利要求9所述的化合物，其中环A为苯、吡啶或吡嗪。11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中环A为苯。12.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中环A为苯、吡啶或吡嗪；Ra和Rb各自为NH2；环A上的两个Rc取代基为卤素，其各自在环A上位于Ra和Rb的间位和对位；并且任何其余的Rc基团如权利要求1中所定义。13.权利要求12所述的化合物，其中环A为苯。14.权利要求13所述的化合物，其中环A上其余的碳为未取代的碳。15.权利要求12所述的化合物，其中环A为吡啶。16.权利要求15所述的化合物，其中环A上其余的碳为未取代的。17.权利要求12所述的化合物，其中环A为吡嗪。18.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有通式II：其中：X和Y独立地为C-R3或N；R3为H、OH、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基或杂芳基；Ra和Rb独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基或电子转移促进基团，其中Ra和Rb中至少一个为电子转移促进基团；R1和R2独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、杂芳基或离去基团；其中R1和R2中至少一个为离去基团，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基部分各自任选地被取代。19.权利要求18所述的化合物，其中所述电子转移促进基团选自-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-NHCOCH3、-NHCOR、-OCH3和-OR，其中R为取代或未取代的烷基。20.权利要求19所述的化合物，其中所述电子转移促进基团为-NH2、-NHR或-NR2。21.权利要求18至20中任一项所述的化合物，其中所述电子转移促进基团为-NH2。22.权利要求18至21中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb各自为电子转移促进基团。23.权利要求18至22中任一项所述的化合物，其中所述离去基团为卤素。24.权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为选自Cl、Br、I和F的卤素。25.权利要求23或24所述的化合物，其中所述卤素为Cl、Br或I。26.权利要求18至25中任一项所述的化合物，其中X和Y为C-R3。27.权利要求18至25中任一项所述的化合物，其中X为C-R3并且Y为N。28.权利要求26或27所述的化合物，其中R3为H。29.权利要求18至25中任一项所述的化合物，其中X和Y各自为N。30.权利要求1或18所述的化合物...
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