抗癌小分子化合物索拉非尼在治疗肝包虫病中的应用制造技术

本发明专利技术提供了涉及抗癌小分子化合物索拉非尼在治疗肝包虫病中的应用。更具体地，本发明专利技术提供一种索拉非尼类化合物的用途，它被用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂(a)用于治疗肝包虫病；和/或(b)用于治疗泡型棘球蚴病。与现有的治疗药物阿苯达唑相比，索拉非尼具有更强的杀灭效果、且起效更早、更快。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，具体地说，本专利技术涉及抗癌小分子化合物索拉非尼及其类似物在治疗肝包虫病中的应用。
技术介绍
肝包虫病是棘球蚴病(Eechinococcosis)的俗称，是由棘球绦虫(Echinococcusmultilocularis)的幼虫寄生引起的一种严重威胁人类健康和生命的人兽共患寄生虫病。犬或狐狸肠道中的成虫向环境中(田里的蔬菜及河流等)排出的感染性虫卵，被人误食后通过肠系膜静脉进入肝脏发育成幼虫(图1)。棘球绦虫的种类较多，目前在我国主要有细粒棘球绦虫(Echinococcusguanluosus)和多房棘球绦虫(E.multilocularis)，其幼虫分别导致细粒棘球蚴病(又称囊型肝包虫病cysticechinococcosis，CE)和多房棘球蚴病(又称泡型肝包虫病alveolarechinococcosis，AE)。细粒棘球蚴病呈全球性分布，在我国主要流行于新疆、青海、内蒙古、四川、西藏等畜牧业发达的省区。两型棘球蚴病中，以泡型棘球蚴病的危害性更大。但是目前还没有十分有效的治疗药物。甲苯达唑和阿苯达唑是手术摘除病灶之前和术后的首选辅助性治疗药物，但是其产生的副作用较大，且对虫体产生的主要是抑制效果，而并非杀虫效果。综上所述，本领域迫切需要开发有效治疗或缓解肝包虫病的药剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够有效治疗或缓解肝包虫病的小分子药剂及其应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种索拉非尼类化合物的用途，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂(a)用于治疗肝包虫病；和/或(b)用于治疗泡型棘球蚴病。在另一优选例中，所述的组合物包括药物组合物、兽药组合物、食品组合物、饮料组合物或膳食补充剂。在另一优选例中，所述组合物或制剂包括液态、固体、或半固体。在另一优选例中，所述制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。在另一优选例中，所述组合物为药物组合物，它包含(i)索拉非尼或其类似物；和(ii)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述组合物为兽药组合物，它包含(i)索拉非尼或其类似物；和(ii)兽药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的组合物含有0.001-99wt％，较佳地含有0.01-90wt％，更佳地含有0.1-50wt％的索拉非尼类化合物。在另一优选例中，所述的索拉非尼类化合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐：式中，Z为H、或卤素。在另一优选例中，Z为H。在另一优选例中，Z为F。在另一优选例中，所述的索拉非尼类化合物选自下组：索拉非尼、瑞格非尼或其组合。在另一优选例中，所述的盐包括盐酸盐、甲苯磺酸盐、或其组合。在本专利技术的第二方面，提供了一种用于治疗肝包虫病的制剂，所述制剂包含(a)索拉非尼类化合物；(b)甲苯达唑和/或阿苯达唑和(c)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述制剂中含有0.001-99wt％，较佳地含有0.01-90wt％，更佳地含有0.1-50wt％的活性成分(即组分(a)+组分(b))，按制剂的总重量计。在另一优选例中，组分(a)与组分(b)两者的重量比为1：100至100：1；较佳地为1：20至20：1，更佳地为1：10至10：1。在另一优选例中，所述制剂为药物制剂、兽药制剂。在本专利技术的第三方面，提供了一种非治疗性的在体外使棘球蚴包囊破裂的方法，包括步骤：(a)将索拉非尼类化合物与棘球蚴包囊进行接触，从而使得棘球蚴包囊破裂。在另一优选例中，所述步骤(a)中，在培养体系中进行接触。在另一优选例中，所述体系中，索拉非尼类化合物的浓度为0.5-1000μM，较佳地为1-100μM，更佳地为5-50μM。在另一优选例中，所述接触时间为0.1-300小时，更佳地1-200小时，更佳地为10-180小时。在另一优选例中，所述的接触包括喷洒接触。在本专利技术的第四方面，提供了一种非治疗性的在体外抑制棘球蚴的方法，包括步骤：(a)将索拉非尼类化合物与棘球蚴进行接触，从而抑制棘球蚴。在另一优选例中，所述的棘球蚴为棘球蚴包囊。在另一优选例中，所述体系中，索拉非尼类化合物的浓度为0.5-1000μM，较佳地为1-100μM，更佳地为5-50μM。在另一优选例中，所述接触时间为0.1-300小时，更佳地1-200小时，更佳地为10-180小时。在本专利技术的第五方面，提供了一种抑制或杀灭棘球蚴和/或治疗肝包虫病的方法，包括步骤：(a)给需要的对象施用索拉非尼类化合物、或施用本专利技术第二方面所述的制剂。在另一优选例中，所述的索拉非尼类化合物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，人和非人哺乳动物在另一优选例中，所述的对象包括人。在另一优选例中，所述的对象包括家畜(如羊)、宠物(如狗)和啮齿动物(如小鼠、大鼠)。在另一优选例中，所述索拉非尼的施用量每天或每次为0.1-1000mg/50kg，较佳地为1-500mg/50kg，更佳地为10-300mg/50kg。在另一优选例中，所述的对象是泡型棘球蚴感染的非人动物模型并且所述的方法还包括步骤：(b)对所述动物模型进行处死，和任选地检测所述对象中细胞因子、酶的水平或活性。在另一优选例中，所述的方法是非治疗性的或治疗性的。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了泡型蚴的生活史及危害。图2显示了本专利技术一个实施例中的实验设计方案。图3显示了光镜下棘球蚴包囊形态。左：DMSO(溶剂处理组)，右：药物处理组(生发层细胞脱落)。图4显示了扫描电镜(SEM)下包囊生发层。左：正常包囊(生发层完整)右：药物处理后囊壁(生发层脱落)。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现索拉非尼类化合物能够非常有效地杀灭泡型蚴包囊。实验结果表明，以索拉非尼为例，这类化合物可以显著提高对棘球蚴培养包囊的杀伤率。因此，本专利技术大大促进了治疗肝包虫病有效药物的开发和应用。在此基础上完成了本专利技术。术语除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动≤2％，较佳地≤1％。例如，如本文所用，表述“约100”可包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。索拉非尼类化合物如本文所用，术语“本专利技术化合物”指索拉非尼类化合物。优选地，该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。如本文所用，术语“索拉非尼类化合物”指与索拉非尼结构相同或非常相似的化合物。一类特别优选的索拉非尼类化合物是具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：式中，Z为H、或卤素。在另一优选例中，Z为H。在另一优选例中，Z为F。索拉非尼(也称为多吉美)，是拜耳公司开发的一种多靶向性的肿瘤(肾癌、肝癌等)治疗药物。其主要成分是甲苯磺酸索拉非尼(化学名：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种索拉非尼类化合物的用途，其特征在于，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂(a)用于治疗肝包虫病；和/或(b)用于治疗泡型棘球蚴病。

【技术特征摘要】
1.一种索拉非尼类化合物的用途，其特征在于，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂(a)用于治疗肝包虫病；和/或(b)用于治疗泡型棘球蚴病。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物包括药物组合物、兽药组合物、食品组合物、饮料组合物或膳食补充剂。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物为药物组合物，所述药物组合物包含(i)索拉非尼或其类似物；和(ii)药学上可接受的载体。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物为兽药组合物，所述兽药组合物包含(i)索拉非尼或其类似物；和(ii)兽药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：党志胜，肖宁，周晓农，胡薇，张颋，徐斌，沈海默，陈军虎，
申请(专利权)人：中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所，
类型：发明
国别省市：上海;31