一种抗感染化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种抗感染化合物，属于药物化学领域，本发明专利技术中的小分子化合物可用于制备治疗细菌感染的药物，特别是可用于制备治疗肺结核方面药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类小分子化合物以及它们在治疗细菌性感染方面的应用，具体地说，是在治疗结核病方面的应用。
技术介绍
目前，结核病(TB)每年依然导致180万人丧失生命。不规范的化学治疗导致多重耐药性(MDR)结核病例的日益增多，而且，随着广泛耐药性结核病例的出现和扩散，形势正趋于恶化(ChaissonR.E.&NuermbergerE.L.,NEnglJMed2012；ZhaoY.etal.,NEnglJMed2012)。当前，临床上最为迫切的是要发现某些高效制剂，可以在保证取得与药物敏感性结核病相似治愈率的同时，缩短多重耐药/广泛耐药性结核病的疗程。近十年来，在结核病治疗领域业已发现数类很有前景的新药(StoverC.K.etal.Nature2000；AndreisK.etal.Science2005；MakarovV.etal.Science2009)，其中有些目前正处于临床开发阶段(DiaconA.H.etal.AntimicrobAgentsChemother2010；DiaconA.H.etal.AntimicrobAgentsChemother2012；GlerM.T.etal.NEnglJMed2012)。但是，鉴于临床开发的高损耗率和耐药性的出现，继续开发备用临床新药显然是必需的。目前的化学治疗所用药物均直接作用于结核分枝杆菌：不是作用于杆菌的大分子(例如DNA、RNA)或蛋白质的合成过程，就是作用于细胞壁的关键成分。异烟肼、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等使用最广泛的抗结核药均为前体性药物，首先需要激活。激活之后，这类药物主要通过抑制细胞壁合成和/或对分枝杆菌多个靶点发挥抑制活性。不过，对这些靶点的具体界定目前尚未完成。在抗结核新药的开发过程中，最大的障碍之一是缺乏那种预测性体外筛选方法，来复制表现于活体内的关键特征。结核菌可以在体内长期存在，亦即细菌在人体内居留并保持休眠状态。尽管我们对其背后的机理知之甚少，但是结核分枝杆菌体内存在的主要方式为肉芽肿(Lenaertsetal.,2007)和寄生于各种细胞之内(Houbenetal.,2006；Neyrollesetal.,2006)。结核菌主要存在于各类吞噬细胞，例如巨噬细胞、树突细胞等的体内。它能够极大地改变自身的代谢，来适应专职性吞噬细胞体内的恶劣环境(Rohdeetal.,2007；Schnappingeretal.,2003)。为此，我们针对感染结核杆菌的吞噬细胞已经研发出一种表型性高内涵筛选技术，用以新型抗结核化合物的验证(WO2010003533A2)，该技术让此前其他方法所涉及的各种繁复步骤大大地简化(Arainetal.,1996)。相比于传统表型筛选方案，该技术具有数项优点，因为它让以下操作成为可能：1)在生理相关条件下进行筛选，这在本领域的挑战性众所周知(PetheK.etal.NatCommun2010；StanleyS.A.etal.,ACSChemBiol2012)；2)实现对能有效穿透吞噬细胞体内的非细胞毒性化合物的遴选；3)实现对吞噬细胞诱导外排机制中可作为低营养底物的化合物的遴选(AdamsK.N.etal.Cell2011),由此，该技术可以缩短新型主导分子的发现和优化时间。本专利技术的目的之一在于发现一种有效抵抗细菌感染的化合物，更具体地说，是一种可以防止结核分枝杆菌在寄主吞噬细胞内增殖的化合物。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及具有分子通式I的化合物:其中：X为次甲基或氮；Y为次甲基、氧或氮；m值为0或1；n值为0或1；每一次出现时，R1均自氢、卤素、甲基、乙基、叔丁基、苯基、-NC(O)R5、-OR5、-C(O)R5和-C(O)OR5基团中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；每一次出现时，R2均自氢和羟基中独立选取；每一次出现时，R3均自甲基和乙基中独立选取；每一次出现时，R4均自氢、卤素、甲基、甲氧基和-三氟甲基基团中独立选取；每一次出现时，R5均自C1-C3杂烷基、苯基、苄基中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；及其可供药用的各种盐；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氧、R3为乙基，则R4不可为氢、6-氯、6-甲基、6-甲氧基，6-溴、6-三氟甲基、6-氟、7-氯、7-甲基、7-甲氧基、7-三氟甲基、7-溴、8-氟、8-三氟甲基、8-甲氧基或8-溴；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为氢、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6-氯或7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为甲基、R3为乙基，则R4不可为6-氯或7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R2为羟基、R3为乙基、R4为7-氯，则R1不可为氢；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢、R3为乙基、R5为4-氟苄基，则R4不可为6-氯或7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢，R3为乙基、R5为4-氯苯基，则R4不可为6-氯或7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢，R3为乙基、R5为4-氟苯基，则R4不可为6-氯或7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢，R3为乙基、R5为4-(三氟甲基)苯基，则R4不可为6-氯或7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢，R3为乙基、R5为4-(三氟甲氧基)苯基，则R4不可为6-氯、6-三氟甲基或7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为甲基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6-氯或7-氯；其中：若m为0、n为0、X为氮、Y为碳、R1为甲基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6-氯或7-氯；其中：若m为1、n为1、X为氮、Y为氮、R1为4-(正丁酰胺甲基)苯基、R3为乙基，则R4不可为7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为4-氟苯基、R3为乙基，则R4不可为氢、6-氟、6-氯、6-甲基、6-甲氧基、6-溴、7-溴、7-氯、7-甲基、7-甲氧基、8-甲氧基、8-溴或8-氟；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为4-(三氟甲氧基)苯基、R3为乙基，则R4不可为氢、6-氯或7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4-氟苯基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为氢、6-氯或7-氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4-(三氟甲氧基)苯基、R2为氢、R3为乙基，则R4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式I的化合物，其中：X为次甲基或氮；Y为次甲基、氧或氮；m值为0或1；n值为0或1；每一次出现时，R1均自氢、卤素、甲基、乙基、叔丁基、苯基、–NC(O)R5、‑OR5、‑C(O)R5和‑C(O)OR5基团中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；每一次出现时，R2均自氢和羟基中独立选取；每一次出现时，R3均自甲基和乙基中独立选取；每一次出现时，R4均自氢、卤素、甲基、‑甲氧基和‑三氟甲基基团中独立选取；每一次出现时，R5均自C1‑C3杂环烃基、苯基、苄基中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；及其可供药用的各种盐；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氧、R3为乙基，则R4不可为氢、6‑氯、6‑甲基、6‑甲氧基、6‑溴、6‑三氟甲基、6‑氟、7‑氯、7‑甲基、7‑甲氧基、7‑三氟甲基、7‑溴、8‑氟、8‑三氟甲基、8‑甲氧基或8‑溴；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为氢、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为甲基、R3为乙基，则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R2为羟基、R3为乙基、R4为7‑氯，则R1不可为氢；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢、R3为乙基、R5为4‑氟苄基，则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢,R3为乙基、R5为4‑氯苯基,则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢,R3为乙基、R5为4‑氟苯基,则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢,R3为乙基、R5为4‑(三氟甲基)苯基,则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢,R3为乙基、R5为4‑(三氟甲氧基)苯基,则R4不可为6‑氯、6‑三氟甲基或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为甲基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为0、X为氮、Y为碳、R1为甲基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为1、n为1、X为氮、Y为氮、R1为4‑(正丁酰胺甲基)苯基、R3为乙基，则R4不可为7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为4‑氟苯基、R3为乙基，则R4不可为氢、6‑氟、6‑氯、6‑甲基、6‑甲氧基、6‑溴、7‑溴、7‑氯、7‑甲基、7‑甲氧基、8‑甲氧基、8‑溴或8‑氟；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为4‑(三氟甲氧基)苯基、R3为乙基，则R4不可为氢、6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4‑氟苯基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为氢、6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4‑(三氟甲氧基)苯基甲基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为氢、6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4‑氯苯基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4‑氟苯基、R2为羟基、R3为乙基，则R4不可为6‑氯或7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4‑苯基、R2为羟基、R3为乙基，则R4不可7‑氯；其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为苯基、R3为乙基，则R4不可为7‑氯。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.02 US 61/861,7501.一种具有通式I的化合物，
其中：
X为次甲基或氮；
Y为次甲基、氧或氮；
m值为0或1；
n值为0或1；
每一次出现时，R1均自氢、卤素、甲基、乙基、叔丁基、苯基、–NC(O)R5、-OR5、-C(O)R5和-C
(O)OR5基团中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；
每一次出现时，R2均自氢和羟基中独立选取；
每一次出现时，R3均自甲基和乙基中独立选取；
每一次出现时，R4均自氢、卤素、甲基、-甲氧基和-三氟甲基基团中独立选取；
每一次出现时，R5均自C1-C3杂环烃基、苯基、苄基中独立选取，且这些基团均可被选择
性取代；
及其可供药用的各种盐；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氧、R3为乙基，则R4不可为氢、6-氯、6-甲基、6-甲氧基、6-
溴、6-三氟甲基、6-氟、7-氯、7-甲基、7-甲氧基、7-三氟甲基、7-溴、8-氟、8-三氟甲基、8-甲
氧基或8-溴；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为氢、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6-氯或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为甲基、R3为乙基，则R4不可为6-氯或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R2为羟基、R3为乙基、R4为7-氯，则R1不可为氢；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢、R3为乙基、R5为4-氟苄基，则R4不可
为6-氯或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢,R3为乙基、R5为4-氯苯基,则R4不可
为6-氯或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢,R3为乙基、R5为4-氟苯基,则R4不可
为6-氯或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢,R3为乙基、R5为4-(三氟甲基)苯基,
则R4不可为6-氯或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为OR5、R2为氢,R3为乙基、R5为4-(三氟甲氧基)苯
基,则R4不可为6-氯、6-三氟甲基或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为甲基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6-氯或7-氯；
其中：若m为0、n为0、X为氮、Y为碳、R1为甲基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6-氯或7-氯；
其中：若m为1、n为1、X为氮、Y为氮、R1为4-(正丁酰胺甲基)苯基、R3为乙基，则R4不可为
7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为4-氟苯基、R3为乙基，则R4不可为氢、6-氟、6-氯、
6-甲基、6-甲氧基、6-溴、7-溴、7-氯、7-甲基、7-甲氧基、8-甲氧基、8-溴或8-氟；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为4-(三氟甲氧基)苯基、R3为乙基，则R4不可为氢、
6-氯或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4-氟苯基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为氢、6-氯
或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4-(三氟甲氧基)苯基甲基、R2为氢、R3为乙基，则
R4不可为氢、6-氯或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4-氯苯基、R2为氢、R3为乙基，则R4不可为6-氯或
7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4-氟苯基、R2为羟基、R3为乙基，则R4不可为6-氯
或7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为碳、R1为4-苯基、R2为羟基、R3为乙基，则R4不可7-氯；
其中：若m为0、n为1、X为氮、Y为氮、R1为苯基、R3为乙基，则R4不可为7-氯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于m＝0。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其特征在于m＝0，R1在每一次出现时均自
卤素、甲基、乙基、叔丁基、苯基、-NC(O)R5、-OR5、-C(O)R5和-C(O)OR5基团中独立选取，且所
述的基团均可被选择性取代。
4.一种具有通式II的化合物，
其中：
X为次甲基或氮；
每一次出现时，R6均自苯基、C(O)R9基团中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；
每一次出现时，R7均自甲基和乙基中独立选取；
每一次出现时，R8均自氢、卤素、甲基、-甲氧基和-三氟甲基基团中独立选取；
每一次出现时，R9均自苯基、苄基中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；
及其可供药用的各种盐；
其中：若X为氮、R6为苯基、R7为乙基，则R8不可为7-氯；
其中：若X为氮、R6为4-氟苯基、R7为乙基，则R8不可为氢、6-氟、6-氯、6-甲基、6-甲氧基、
6-溴、7-溴、7-氯、7-甲基、7-甲氧基、8-甲氧基、8-溴或8-氟；
其中：若X为氮、R6为4-(正丁酰胺甲基)苯基、R7为乙基，则R8不可为7-氯；
其中：若X为氮、R6为4-(三氟甲氧基)苯基、R7为乙基，则R8不可为氢、6-氯或7-氯。
5.一种具有通式III的化合物，
其中：
X为硫、氧或NR13；
Y为次甲基或氮；
每一次出现时，R10均自卤素和苯基中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；
每一次出现时，R11均自甲基和乙基中独立选取；
每一次出现时，R12均自氢、卤素、甲基、-甲氧基和-三氟甲基基团中独立选取；
每一次出现时，R13均自氢、甲基、苄基中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；
及其可供药用的各种盐。
6.一种具有通式IV的化合物，
其中：
X为硫、氧或NR17；
Y为次甲基或氮；
每一次出现时，R14均自氢、C1-C3烃基、C1-C3杂环烃基、苯基中独立选取，且这些基团均
可被选择性取代；
每一次出现时，R15均自甲基和乙基中独立选取；
每一次出现时，R16均自氢、卤素、甲基、-甲氧基和-三氟甲基基团中独立选取；
每一次出现时，R17均自氢、甲基、苄基中独立选取，且这些基团均可被选择性取代；
及其可供药用的各种盐；
其中：若X为NR17、Y为氮、R14为4-(三氟甲氧基)苯基、R15为乙基、R17为氢，则R16不可为6-
氯或7-氯；
其中：若X为NR17、Y为氮、R14为吗啉甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：金在昇，姜善姬，徐敏俊，徐沐杨，徐姜铮，李世密，康居姬，东斯克·帕克，金阮优，凯文·匹斯，南克漾，金姜俊，欧素云，李塞岩，安基晔，
申请(专利权)人：韩国巴斯德研究所，科瑞特有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR