磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种具有式Ⅰ结构特征的磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途，属于化学医药技术领域。该类化合物具有靶向抑制蛋白激酶的活性，能够靶向治疗由蛋白激酶异常引起的人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学医药
，特别是涉及一种磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途。
技术介绍
肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病，其发病率仅次于心血管类疾病。并且随着环境污染、食品安全等问题的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12％～25％。预计到2020年，全球每年新发病例将达1500万。在肿瘤治疗中，传统化疗主要是通过细胞毒作用针对代谢较快的肿瘤细胞。然而，除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞代谢也较快，如血液细胞、毛囊细胞、生殖细胞等。因此，传统的化疗会造成白细胞降低、血小板下降、贫血、脱发、恶心、呕吐和严重的肝功损害等副作用。为解决传统化疗所产生的毒副作用，近年来，兴起了肿瘤分子靶向治疗法。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。肿瘤靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。靶向药物Gleevec的上市，为肿瘤靶向治疗开创了一个新时代。经过十多年的发展，肿瘤靶向治疗已经成为肿瘤治疗的热点和发展趋势。蛋白激酶在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白激酶异常表达相关。蛋白激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生，同时蛋白激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。因此，抑制相关蛋白激酶的活性，便能够靶向治疗由蛋白激酶异常引起肿瘤。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种靶向抑制蛋白激酶活性的化合物，使用该类化合物，能够靶向治疗由蛋白激酶异常引起的肿瘤。为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：具有式Ⅰ结构特征的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：其中：R1选自如下基团：X，Y，Z分别独立选自：N，CH；A环可被任意0-3个R10取代；B环选自：任意0-3个R10取代的杂环；R10选自：氢，卤素，C1-C5烷基，任意0-3个R9取代的C3-C6环烷基，任意0-3个R9取代的苯基，任意0-3个R9取代的Het，C1-C5烷氧基，NR5R6，CH2NR11R12；所述Het为含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元芳香杂环基，或含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元非芳香杂环基；R5，R6分别独立选自：H，卤素，C1-C5烷基；R11，R12分别独立选自：C1-C3烷基，该R11，R12可以通过O，N，S，C原子连接成环；R2选自：H，卤素，C1-C5烷基，C3-C6环烷基；R3选自：H，卤素，C1-C5烷基，C3-C6环烷基；R4选自：C1-C5烷基，任意0-3个R9取代的C3-C6环烷基，任意0-3个R9取代的(CH2)n–苯基，任意0-3个R9取代的Het’或联苯基；所述Het’为含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元芳香杂环基，或含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元非芳香杂环基；n选自：0或1；R9选自：H，卤素，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基，杂环基，C1-C5烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，NHCOCH3，苯基，C1-C3醚，叔丁氧羰基。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：其中：X选自：N；Y选自：N，CH；R5选自：H；R6选自：C1-C5烷基。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：其中：B环选自：任意1-3个R10取代的含1-2个氮原子的五元芳杂环；R10选自：氢，卤素，C3-C6环烷基，任意0-3个R9取代的苯基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，氨基，任意0-3个R9取代的Het。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：其中：Q选自：N，CH；R10选自：任意0-3个R9取代的苯基，任意0-3个R9取代的Het；R10优选任意0-3个R9取代的苯基。Het选自：吡啶基，噻吩基，吡唑基；R9选自：H，卤素，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基，杂环基，C1-C5烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，NHCOCH3，苯基，C1-C3醚，叔丁氧羰基；杂环基选自：吗啉代甲基，甲基哌嗪，二甲基氨基，哌啶取代甲基，叔丁氧羰基。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：在上述其中一些实施例中，R2选自：H，卤素，卤素优选Cl或F。R3选自：H，卤素，卤素优选Cl或F；C1-C5烷基，C1-C5烷基优选甲基。R4选自：C2-C4烷基，苄基，任意0-1个R9取代的Het’，任意0-2个R9取代的苯基；Het’选自：吡啶基，噻吩基，1-甲基吡唑基；R9选自：卤素，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基，NHCOCH3，苯基。在其中一些实施例中，R2选自：卤素，优选氟；R3选自：卤素，优选氟；R4选自：3-吡啶基。在其中一些实施例中，R4选自：C2-C4烷基，苄基，任意0-1个R9取代的Het’，任意0-2个R9取代的苯基；Het’选自：吡啶基，噻吩基，吡唑基；R9选自：卤素，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基，NHCOCH3，苯基。在其中一些实施例中，R4选自：3-吡啶基。在其中一些实施例中，该磺酰胺基芳基炔类化合物选自如下化合物：N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(3-((3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；N-(2,4-二氟-3-((3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ结构特征的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：其中：R1选自如下基团：X，Y，Z分别独立选自：N，CH；A环可被任意0‑3个R10取代；B环选自：任意0‑3个R10取代的杂环；R10选自：氢，卤素，C1‑C5烷基，任意0‑3个R9取代的C3‑C6环烷基，任意0‑3个R9取代的苯基，任意0‑3个R9取代的Het，C1‑C5烷氧基，NR5R6，CH2NR11R12；所述Het为含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元芳香杂环基，或含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元非芳香杂环基；R5，R6分别独立选自：H，卤素，C1‑C5烷基；R11，R12分别独立选自：C1‑C3烷基，该R11，R12可以通过O，N，S，C原子连接成环；R2选自：H，卤素，C1‑C5烷基，C3‑C6环烷基；R3选自：H，卤素，C1‑C5烷基，C3‑C6环烷基；R4选自：C1‑C5烷基，任意0‑3个R9取代的C3‑C6环烷基，任意0‑3个R9取代的(CH2)n–苯基，任意0‑3个R9取代的Het’或联苯基；所述Het’为含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元芳香杂环基，或含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元非芳香杂环基；n选自：0或1；R9选自：H，卤素，C1‑C3烷基，C3‑C6环烷基，羟基，杂环基，C1‑C5烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，NHCOCH3，苯基，C1‑C3醚，叔丁氧羰基。...

【技术特征摘要】
1.具有式Ⅰ结构特征的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体
或其前药分子：
其中：R1选自如下基团：
X，Y，Z分别独立选自：N，CH；
A环可被任意0-3个R10取代；
B环选自：任意0-3个R10取代的杂环；
R10选自：氢，卤素，C1-C5烷基，任意0-3个R9取代的C3-C6环烷基，任
意0-3个R9取代的苯基，任意0-3个R9取代的Het，C1-C5烷氧基，NR5R6，CH2NR11R12；
所述Het为含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元芳香杂环基，或含至少一种N，O，
S杂原子的五元或六元非芳香杂环基；
R5，R6分别独立选自：H，卤素，C1-C5烷基；
R11，R12分别独立选自：C1-C3烷基，该R11，R12可以通过O，N，S，C原
子连接成环；
R2选自：H，卤素，C1-C5烷基，C3-C6环烷基；
R3选自：H，卤素，C1-C5烷基，C3-C6环烷基；
R4选自：C1-C5烷基，任意0-3个R9取代的C3-C6环烷基，任意0-3个R9取代的
(CH2)n–苯基，任意0-3个R9取代的Het’或联苯基；所述Het’为含至少一种N，O，S杂原
子的五元或六元芳香杂环基，或含至少一种N，O，S杂原子的五元或六元非芳香杂环基；
n选自：0或1；
R9选自：H，卤素，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基，杂环基，C1-C5烷
氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，NHCOCH3，苯基，C1-C3醚，叔丁氧羰基。
2.根据权利要求1所述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构
体或其前药分子，其特征在于，
R1选自如下基团：
其中：X选自：N；
Y选自：N，CH；
R5选自：H；
R6选自：C1-C5烷基。
3.根据权利要求1所述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构
体或其前药分子，其特征在于，
R1选自如下基团：
其中：B环选自：任意1-3个R10取代的含1-2个氮原子的五元芳杂环；
R10选自：氢，卤素，C3-C6环烷基，任意0-3个R9取代的苯基，C1-C5烷基，
C1-C5烷氧基，氨基，任意0-3个R9取代的Het。
4.根据权利要求3所述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构
体或其前药分子，其特征在于，
R1选自如下基团：
其中：Q选自：N，CH；
R10选自：任意0-3个R9取代的苯基，任意0-3个R9取代的Het；
Het选自：吡啶基，噻吩基，吡唑基；
R9选自：H，卤素，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基，杂环基，C1-C5烷氧基，
硝基，三氟甲基，氰基，氨基，NHCOCH3，苯基，C1-C3醚，叔丁氧羰基；
杂环基选自：吗啉代甲基，甲基哌嗪，二甲基氨基，哌啶取代甲基，叔丁氧羰基。
5.根据权利要求1所述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构
体或其前药分子，其特征在于，
R1选自如下基团：
6.根据权利要求1-5任一项所述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或
立体异构体或其前药分子，其特征在于，
R2选自：H，卤素；
R3选自：H，卤素，C1-C5烷基；
R4选自：C2-C4烷基，苄基，任意0-1个R9取代的Het’，任意0-2个R9取代的苯基；
Het’选自：吡啶基，噻吩基，1-甲基吡唑基；
R9选自：卤素，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基，NHCOCH3，苯基。
7.根据权利要求6所述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构
体或其前药分子，其特征在于，
R2选自：卤素；
R3选自：卤素；
R4选自：3-吡啶基。
8.根据权利要求1所述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构
体或其前药分子，其特征在于，
R4选自：C2-C4烷基，苄基，任意0-1个R9取代的Het’，任意0-2个R9取代的苯基；
Het’选自：吡啶基，噻吩基，吡唑基；
R9选自：卤素，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基，NHCOCH3，苯基。
9.根据权利要求8所述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构
体或其前药分子，其特征在于，R4选自：3-吡啶基。
10.根据权利要求1所述的磺酰胺基芳基炔类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异
构体或其前药分子，其特征在于，该磺酰胺基芳基炔类化合物选自如下化合物：
N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰
胺；
N-(3-((3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰
胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-((3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰
胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-((6-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-((6-氨基吡啶-3-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-((3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)环丙磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)环丙磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)乙磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)丁烷-1-磺酰
胺；
N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)环己烷磺酰胺；
N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并〔3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)噻吩-2-磺酰
胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)噻吩-3-磺酰
胺；
N-(2,4-二氟-3-((1-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-咪
唑-4-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苄基磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，李迎君，程辉敏，任小梅，张章，庄晓曦，龙活尤，涂正超，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44