作为BET蛋白和极体样激酶的双重抑制剂的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮制造技术

本发明专利技术涉及作为BET蛋白（尤其是BRD4蛋白）和极体样激酶（尤其是Plk-1蛋白）的双重抑制剂的通式(I)的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮，其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n各自如在说明书中所定义，涉及用于制备根据本发明专利技术的化合物的中间体，涉及包含根据本发明专利技术的化合物的药物组合物，和涉及它们在过度增生性疾病的情况下、特别是在肿瘤疾病的情况下的预防和治疗用途。此外，本发明专利技术涉及根据本发明专利技术的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮在病毒感染中、在神经变性疾病中、在炎症疾病中、在动脉粥样硬化性疾病中和在雄性生育控制中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及作为BET蛋白（尤其是BRD4蛋白）和极体样激酶（Polo-likeKinase）（尤其是Plk-1蛋白）的双重抑制剂的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮，涉及用于制备根据本专利技术的化合物的中间体，涉及包含根据本专利技术的化合物的药物组合物及其在预防和治疗过度增生性疾病、特别是肿瘤疾病的用途。此外，本专利技术涉及根据本专利技术的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮在病毒感染中、在神经变性疾病中、在炎性疾病中、在动脉粥样硬化性疾病中和在雄性生育控制中的用途。人BET家族(溴区结构域和额外的C-端结构域家族)具有4个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，所述成员含有两个相关的溴区结构域和一个额外末端(extraterminal)结构域(Wu和Chiang,J.Biol.Chem.,2007,282:13141-13145)。溴区结构域是识别乙酰化的赖氨酸残基的蛋白区域。这样的乙酰化的赖氨酸经常在组蛋白(例如组蛋白3或组蛋白4)的N-端末端被发现，并且它们是开放的染色质结构和活跃的基因转录的标志(Kuo和Allis,Bioessays,1998,20:615-626)。对组蛋白中由BET蛋白识别的不同乙酰化模式进行了详尽的研究(Umehara等人,J.Biol.Chem.,2010,285:7610-7618;Filippakopoulos等人,Cell,2012,149:214-231)。另外，溴区结构域可以识别其它乙酰化的蛋白。例如，<br>BRD4结合RelA，这导致NF-κB的刺激和炎症基因的转录活性(Huang等人,Mol.Cell.Biol.,2009,29:1375-1387;Zhang等人,J.Biol.Chem.,2012,287:28840-28851;Zou等人,Oncogene,2013,doi:10.1038/onc.2013.179)。BRD4也与细胞周期蛋白T1结合并形成对转录延伸重要的活性复合物(Schr?der等人,J.Biol.Chem.,2012,287:1090-1099)。BRD2、BRD3和BRD4的额外末端结构域与数种在染色质调整和基因表达调节中起作用的蛋白质中相互作用(Rahman等人,Mol.Cell.Biol.,2011,31:2641-2652)。从机制上讲，BET蛋白在细胞生长中和在细胞周期中起重要作用。它们与有丝分裂的染色体相关，这导致在表观遗传记忆中的作用(Dey等人,Mol.Biol.Cell,2009,20:4899-4909;Yang等人,Mol.Cell.Biol.,2008,28:967-976)。已证实了BRD4在有丝分裂后基因转录的再活化中的作用(Zhao等人,Nat.Cell.Biol.,2011,13:1295-1304)。BRD4对于转录延伸而言和对于由CDK9和细胞周期蛋白T1组成的延伸复合物P-TEFb的募集(其导致RNA聚合酶II的活化)而言是必需的(Yang等人,Mol.Cell,2005,19:535-545;Schr?der等人,J.Biol.Chem.,2012,287:1090-1099)。因此，刺激在细胞增殖中涉及的基因(例如，c-Myc、细胞周期蛋白D1和AuroraB)的表达(You等人,Mol.Cell.Biol.,2009,29:5094-5103;Zuber等人,Nature,2011,doi:10.1038)。BRD2参与雄激素受体的靶基因的调节(Draker等人,PLOSGenetics,2012,8,e1003047)。BRD2和BRD3与过度乙酰化的染色质区域中转录的基因结合，并且促进通过RNA聚合酶II进行的转录(LeRoy等人,Mol.Cell,2008,30:51-60)。在多种细胞系中BRD4的敲减或与乙酰化的组蛋白的相互作用的抑制导致G1阻滞(Mochizuki等人,J.Biol.Chem.,2008,283:9040-9048;Mertz等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,108:16669-16674)。还已证实，BRD4与数种在G1期活化的基因(例如细胞周期蛋白D1和D2)的启动子区域结合(Mochizuki等人,J.Biol.Chem.,2008,283:9040-9048)。此外，已经证实在BRD4抑制以后c-Myc（细胞增殖中的一个主要因子）的表达的抑制(Dawson等人,Nature,2011,478:529-533;Delmore等人,Cell,2011,146:1-14;Mertz等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,108:16669-16674)。还已经证实了雄激素调控基因的表达的抑制以及BRD2与对应调节区的结合(Draker等人,PLOSGENETICS,2012,8,e1003047)。BRD2和BRD4敲除的小鼠在胚胎发生早期死亡(Gyuris等人,Biochim.Biophys.Acta,2009,1789:413-421;Houzelstein等人,Mol.Cell.Biol.,2002,22:3794-3802)。杂合的BRD4小鼠具有多种可归因于降低的细胞增殖的生长缺陷(Houzelstein等人,Mol.Cell.Biol.,2002,22:3794-3802)。BET蛋白在多种肿瘤类型中发挥重要作用。BET蛋白BRD3或BRD4与NUT(一种通常仅在睾丸中表达的蛋白)之间的融合导致扁平上皮癌的侵袭性形式，其被称作NUT中线癌(French,CancerGenet.Cytogenet.,2010,203:16-20)。该融合蛋白阻止细胞分化并促进增殖(Yan等人,J.Biol.Chem.,2011,286:27663-27675;Grayson等人,2013,doi:10-1038/onc.2013.126)。来源于此的体内模型的生长被BRD4抑制剂抑制(Filippakopoulos等人,Nature,2010,468:1067-1073)。对急性髓性白血病细胞系(AML)中的治疗靶标的筛选证实，BRD4在该肿瘤中发挥重要作用(Zuber等人,Nature,2011,478,524-528)。BRD4表达的降低导致细胞周期的选择性阻滞和导致细胞凋亡。使用BRD4抑制剂的治疗会阻止AML异种移植物在体内的增殖。使用BRD4抑制剂的进一步的实验表明，BRD4在各种血液肿瘤中起作用，例如多发性骨髓瘤(Delmore等人,Cell,2011,146,904-917)和伯基特淋巴瘤(Mertz等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,10本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐其中A代表‑NH‑或‑O‑，R1代表‑C(=O)NR8R9或‑S(=O)2NR8R9基团，或者代表噁唑啉‑2‑基，其可以任选地被C1‑C3‑烷基‑单取代或二取代，或者代表5元单环杂芳基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单‑、二‑或三‑取代：卤素、氰基、C1‑C4‑烷基‑、C2‑C4‑烯基‑、C2‑C4‑炔基‑、卤代‑C1‑C4‑烷基‑、C1‑C4‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C4‑烷氧基‑、C1‑C4‑烷基硫基‑、卤代‑C1‑C4‑烷基硫基‑、‑NR10R11、‑C(=O)OR12、‑C(=O)N10R11、‑C(=O)R12、‑S(=O)2R12、‑S(=O)2NR10R11，R2代表氢、卤素、氰基、C1‑C4‑烷基‑、C2‑C4‑烯基‑、C2‑C4‑炔基‑、卤代‑C1‑C4‑烷基‑、C1‑C4‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C4‑烷氧基‑、C1‑C4‑烷基硫基‑或卤代‑C1‑C4‑烷基硫基‑，R3代表卤素、C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑或氰基，R4代表甲基‑或乙基‑，R5代表氢或C1‑C3‑烷基‑，R6代表氢或C1‑C3‑烷基，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起代表C3‑C6‑环烷基，R7代表C1‑C6‑烷基‑，其可以任选地被苯基‑、C3‑C8‑环烷基‑、或4‑8元杂环烷基‑单取代，其中苯基‑本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单‑、二‑或三‑取代：卤素、氰基、C1‑C4‑烷基‑、C2‑C4‑烯基‑、C2‑C4‑炔基‑、C1‑C4‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C4‑烷基‑、卤代‑C1‑C4‑烷氧基‑，且其中C3‑C8‑环烷基‑和4‑8元杂环烷基‑本身可以任选地被C1‑C3‑烷基‑单取代或二取代，或者代表C3‑C8‑环烷基‑或4‑8元杂环烷基‑，其可以任选地被C1‑C3‑烷基‑单取代或二取代，R8代表C1‑C6‑烷基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单‑、二‑或三‑取代：羟基、氧代、氟、氰基、C1‑C4‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C4‑烷氧基‑、‑NR10R11、C3‑C8‑环烷基‑、C4‑C8‑环烯基‑、4‑8元杂环烷基‑、4‑8元杂环烯基‑、C5‑C11‑螺环烷基‑、C5‑C11‑杂螺环烷基‑、桥连的C6‑C12‑环烷基‑、桥连的C6‑C12‑杂环烷基‑、C6‑C12‑二环烷基‑、C6‑C12‑杂二环烷基‑、苯基‑或5‑6元杂芳基‑，其中C3‑C8‑环烷基‑、C4‑C8‑环烯基‑、4‑8元杂环烷基‑、4‑8元杂环烯基‑、C5‑C11‑螺环烷基‑、C5‑C11‑杂螺环烷基‑、桥连的C6‑C12‑环烷基‑、桥连的C6‑C12‑杂环烷基‑、C6‑C12‑二环烷基‑、C6‑C12‑杂二环烷基‑可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1‑C3‑烷基‑、氟‑C1‑C3‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、环丙基甲基‑、C1‑C3‑烷基羰基‑、C1‑C4‑烷氧基羰基‑或‑NR10R11，且其中苯基和5‑6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：卤素、氰基、三氟甲基‑、C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑，或者代表C3‑C6‑烯基或C3‑C6‑炔基，或者代表氟‑C1‑C3‑烷基‑，其可以任选地被氰基或羟基单取代，或者代表C3‑C8‑环烷基‑、C4‑C8‑环烯基‑、C5‑C11‑螺环烷基‑、桥连的C6‑C12‑环烷基‑或C6‑C12‑二环烷基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、C1‑C3‑烷基，C1‑C3‑烷氧基、三氟甲基、‑NR10R11，或者代表4‑8元杂环烷基‑、4‑8元杂环烯基‑、C5‑C11‑杂螺环烷基‑、桥连的C6‑C12‑杂环烷基‑或C6‑C12‑杂二环烷基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1‑C3‑烷基‑、氟‑C1‑C3‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、环丙基甲基‑、C1‑C3‑烷基羰基‑、C1‑C4‑烷氧基羰基‑和‑NR10R11，R9代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C1‑C3‑烷氧基‑相同或不同地单取代或二取代的C1‑C3‑烷基‑，或代表氟‑C1‑C3‑烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表4‑8元杂环烷基，4‑8元杂环烯基‑、C5‑C11‑杂螺环烷基‑、桥连的C6‑C12‑杂环烷基‑或C6‑C12‑杂二环烷基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1‑C3‑烷基‑、氟‑C1‑C3‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、环丙基甲基‑、C1‑C3‑烷基羰基‑、C1‑C4‑烷氧基羰基‑或‑NR10R11，R10和R11彼此独立地代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C1‑C3...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.23 EP 13177539.71.通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐
其中
A代表-NH-或-O-，
R1代表-C(=O)NR8R9或-S(=O)2NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
或者
代表5元单环杂芳基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：
卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤
代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基硫基-、卤代-C1-C4-烷基硫基-、-NR10R11、-C(=O)OR12、-C(=O)
N10R11、-C(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2NR10R11，
R2代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-
C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基硫基-或卤代-C1-C4-烷基硫基-，
R3代表卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或氰基，
R4代表甲基-或乙基-，
R5代表氢或C1-C3-烷基-，
R6代表氢或C1-C3-烷基，
或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起代表C3-C6-环烷基，
R7代表C1-C6-烷基-，其可以任选地被苯基-、C3-C8-环烷基-、或4-8元杂环烷基-单取代，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：卤素、氰
基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-
烷氧基-，
且
其中C3-C8-环烷基-和4-8元杂环烷基-本身可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
或者
代表C3-C8-环烷基-或4-8元杂环烷基-，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
R8代表C1-C6-烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：羟
基、氧代、氟、氰基、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、-NR10R11、C3-C8-环烷基-、C4-C8-环
烯基-、4-8元杂环烷基-、4-8元杂环烯基-、C5-C11-螺环烷基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的
C6-C12-环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-、C6-C12-二环烷基-、C6-C12-杂二环烷基-、苯基-或
5-6元杂芳基-，
其中C3-C8-环烷基-、C4-C8-环烯基-、4-8元杂环烷基-、4-8元杂环烯基-、C5-C11-螺环烷
基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-、C6-C12-二环烷
基-、C6-C12-杂二环烷基-可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、
氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰
基-、C1-C4-烷氧基羰基-或-NR10R11，
且
其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：卤
素、氰基、三氟甲基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，
或者代表C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，其可以任选地被氰基或羟基单取代，
或者代表C3-C8-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C5-C11-螺环烷基-、桥连的C6-C12-环烷基-或
C6-C12-二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、
氰基、氟、C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基、三氟甲基、-NR10R11，
或者代表4-8元杂环烷基-、4-8元杂环烯基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-杂环
烷基-或C6-C12-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：
羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷
基羰基-、C1-C4-烷氧基羰基-和-NR10R11，
R9代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-相同或不同地单取代或二取代的
C1-C3-烷基-，或代表氟-C1-C3-烷基，
或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表4-8元杂环烷基，4-8元杂环烯基-、C5-C11-杂螺
环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-或C6-C12-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同
或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷
基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-、C1-C4-烷氧基羰基-或-NR10R11，
R10和R11彼此独立地代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-相同或不同地
单取代或二取代的C1-C3-烷基，或代表氟-C1-C3-烷基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基
相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-
环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-或C1-C4-烷氧基羰基-，
R12代表C1-C6-烷基-或苯基-C1-C3-烷基-，且
n代表0或1。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和
生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9或-S(=O)2NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
或者
代表噁唑基-、噻唑基-、噁二唑基-或噻二唑基-，其可以任选地被下述取代基相同或不
同地单取代或二取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-
或-NR10R11，
R2代表氢、氟、氯、氰基、甲基-、乙基-、甲氧基-或乙氧基-，
R3代表氟、氯或甲基-，
R4代表甲基-，
R5代表氢、甲基-或乙基-，
R6代表氢、甲基-或乙基-，
R7代表C3-C5-烷基-，
或者
代表甲基-或乙基-，其可以被苯基-或4-8元杂环烷基-单取代，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、溴、氰
基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲基-，
且
其中4-8元杂环烷基-本身可以任选地被甲基-单取代或二取代，
或者
代表C3-C6-环烷基-或4-8元杂环烷基-，其可以任选地被甲基-单取代或二取代，
R8代表C1-C6-烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：羟

【专利技术属性】
技术研发人员：N施梅斯，B巴德，B亨德勒，V舒尔策，I哈通，N伯恩克，F皮勒，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE