【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及化学化合物,其可以抑制或调节TANK-结合激酶(TBK1)和I-Kappa-B激酶(IKKε,IKBKΕ)的活性,涉及含有所述化合物的组合物和制剂,以及使用和制备所述化合物的方法。专利技术背景TBK1是丝氨酸/苏氨酸激酶,在癌症、炎症和宿主-病原体响应中具有多种作用。Shen,R.R.andW.C.Hahn(2011)Oncogene30(6):631-641。TBK1通过直接磷酸化特异性位点激活其底物IRF3和IRF7转录因子,诱导它们定位至细胞核来推动I型IFN基因的转录(Sankar,S.,H.Chan,etal.,(2006)CellSignal18(7):982-993。另外,NFkB的活化可以被TBK1的激酶活性增强(通过磷酸化NFkB的抑制剂),其导致典型的或非典型的NFkB转录因子的活化。TBK1已经被认为是KRAS-依赖性癌症、HER2+乳腺癌所需的关键基因,并且造成了对埃罗替尼的耐药。通过shRNA消耗TBK1导致KRAS-依赖性癌症细胞系和异种移植模型的人为性死亡(Barbie,D.A.,P.Tamayo,etal.(2009)Nature462(7269):108-112),并且TBK1是鼠类胚胎成纤维细胞的RAS-介导性转化所必须的(Ou,Y.H.,M.Torres,etal.(2011)MolCell41(4):458-470)。TBK1在RAS的下游,并且通过RALB-NFkB和AKT途径诱导其致癌性质(Chien,Y.,S.Kim,etal.(2006)Cell127(1):157-170)。另外,T ...
【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐:其中,A为6元芳基或杂芳基环;X1为CR2或N;X2和X3独立地为CR3或N,条件是X2和X3中最多只有一个为N;R1选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)ORa、‑C(O)NRaRb、‑OC(O)NRaRb、‑NRaRb、‑CN、‑NRaC(O)Rb、‑NRaC(O)ORb、‑S(O)0‑2Ra、‑S(O)2NRaRb、‑NRaS(O)2Rb,其中各C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个至五个R20基团取代;或者R1具有以下结构:其中B选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基和3‑12元杂环基;R2选自H、C1‑6烷基、C3‑10环烷基、3‑12元杂环基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑NRaRb、卤素、‑CN、‑NO2、‑ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)ORa、‑C(O)NRaRb、‑OC(O)NRaRb、‑NRaC(O)Rb、‑NRaC(O)ORb、‑S(O)0‑2Ra、‑S(O)2NRaRb和‑NRaS(O)2Rb;各R3独立地选自H ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.03 US 62/007,3221.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:其中,A为6元芳基或杂芳基环;X1为CR2或N;X2和X3独立地为CR3或N,条件是X2和X3中最多只有一个为N;R1选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-CN、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb,其中各C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个至五个R20基团取代;或者R1具有以下结构:其中B选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基;R2选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRaRb、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb和-NRaS(O)2Rb;各R3独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRaRb、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb和-NRaS(O)2Rb;各R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRaRb、卤素、C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、-NO2和-ORa;R5选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、-NRaRb、卤素、C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和-O-R9,其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选地被一个至五个R20基团取代;或者R5和一个R4一起形成稠合的C6芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C3-6环烷基,它们各自任选被一个至五个R20基团取代;R6为-CN,其位于相对于A环连接点的间位(3位);R7选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、-NRaRb、卤素、C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、-NO2、-ORa、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基,其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选地被1-5个R20基团取代;各R8独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基、-NRaRb、卤素、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Rc、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、-NO2和-ORa,其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选地被一个至五个R20基团取代;或R7和R8一起形成稠合的、螺环的或桥连的C3-10环烷基或3-12元杂环基,其任选地被1-5个R20基团取代;R9为C1-6烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基,它们各自任选地被一个至五个R20基团取代;n为0-2;m为0-3;各R20独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2,或两个R20基团可以一起形成稠合的、螺环的或桥连的C3-10环烷基或3-12元杂环基环,其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至五个以下基团取代:卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;各R21独立地C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、-CN或卤素;且各Ra和Rb独立地H;或C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基,它们各自任选地被一个至五个R21取代;或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3-12元杂环基,其任选地被一个至五个R21基团取代;条件是如果R1为H,则所有R2和R3基团均为H。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(Ia):3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(Ib):其中,X4、X5和X6独立地为N或CR4;条件是至少一个X4、X5和X6为CR4。4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(Ic):5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(Id):6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(Ie):7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(If):8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(Ig):9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(Ih):10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(Ij):11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有以下的式(Ik):12.权利要求1-5中任一项的化合物,其中X1为CH。13.权利要求1-5中任一项的化合物,其中X1为N。14.权利要求1-5中任一项的化合物,其中X2为CH。15.权利要求1-5中任一项的化合物,其中X2为N。16.权利要求1的化合物,其中X3为N。17.权利要求1的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员:Z杜,JA格雷罗,JA卡普兰,小约翰E诺克斯,D纳杜坦比,BW菲利普斯,C文卡塔拉马尼,P王,WJ沃特金斯,J扎布洛茨基,
申请(专利权)人:吉利德科学公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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