作为激酶抑制剂的稠合的二环杂芳族衍生物制造技术

一系列如本文所定义的式(I)的稠合的二环杂芳族衍生物，其为磷脂酰肌醇‑4‑激酶IIIβ(PI4KIIIβ)活性的选择性抑制剂，有益于治疗和/或预防包括炎症性、自身免疫性和肿瘤学病症，病毒性疾病和疟疾，和器官和细胞移植排斥的各种人类病痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及稠合的二环杂芳族衍生物家族及它们在治疗法中的应用。本专利技术提供的化合物为磷脂酰肌醇-4-激酶IIIβ(PI4KIIIβ)活性的选择性抑制剂，并因此作为药剂尤其是在有害的炎症性、自身免疫性和肿瘤学病症的治疗中、在病毒性疾病和疟疾的治疗中、以及在器官和细胞移植排斥的控制中具有益处。此外，根据本专利技术的化合物可有益地作为药理学标准用于开发新的生物学测试和用于寻找新的药剂。因此，本专利技术的化合物可以作为放射性配体用于检测药理学活性化合物的测定。WO2013/034738公开了PI4KIIIβ活性的抑制剂用作药物用于治疗自身免疫性和炎症性病症以及器官和细胞移植排斥。WO2010/103130描述了噁唑并[5,4-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶和嘌呤衍生物的家族，其在一系列测定中具有活性，包括混合淋巴细胞反应(MLR)测试，并且记载其有效用于治疗免疫性和自身免疫性病症以及器官和细胞移植排斥。WO2011/147753公开了具有显著抗病毒活性的相同的化合物家族。此外，WO2012/035423公开了具有显著抗癌活性的相同的化合物家族。WO2013/024291、WO2013/068458、WO2014/053581和同时在审的国际专利申请PCT/EP2013/077846(2014年6月26作为WO2014/096423公布)描述了多个系列的稠合嘧啶衍生物，并记载其作为药剂尤其是在有害的炎症性、自身免疫性和肿瘤学病症的治疗中，在病毒性疾病和疟疾的治疗中，以及在器官和细胞移植排斥的控制中具有益处。PI4KIIIβ的抑制剂已经被鉴定为是具有用于预防、治疗和消除疟疾的理想活性分布的分子(参见C.W.McNamara等人,Nature,2013,504,248-253)。但是，迄今为止可获得的现有技术没有公开或建议、暗示如本专利技术提供的具有作为PI4KIIIβ抑制剂的活性的稠合的二环杂芳族衍生物的精确结构类型。本专利技术的化合物是PI4KIIIβ活性的强效和选择性抑制剂，其在50μM或更低、一般为20μM或更低、通常为5μM或更低、典型地1μM或更低、合适地500nM或更低、理想地100nM或更低以及优选为20nM或更低的浓度抑制人PI4KIIIβ的激酶亲和力(IC50)(本领域技术人员会理解IC50值越低，表示化合物活性越高)。相对于其它的人激酶，本专利技术的化合物可以针对人PI4KIIIβ具有至少10倍选择性亲和力、典型地至少20倍选择性亲和力、合适地至少50倍选择性亲和力以及理想地至少100倍选择性亲和力。当其进行混合淋巴细胞反应(MLR)测试时，根据本专利技术的某些化合物具有作为抑制剂的活性。MLR测试预测免疫抑制或免疫调节。因此，当进行MLR测试时，根据本专利技术的某些化合物显示10μM或更低、一般为5μM或更低、通常为2μM或更低、典型地1μM或更低、合适地500nM或更低、理想地100nM或更低以及优选为20nM或更低的IC50值(同样，本领域技术人员会理解IC50值越低，表示化合物活性越高)。本专利技术的化合物以下方面具有显著的优点：在较低剂量下的高效力、可证实的功效性以及有价值的药动学和药效学性质(包括清除率和生物利用度)。本专利技术提供了式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物:其中X表示N或CH；T和U独立地表示N或C-R2；Q表示式(Qa)、(Qb)、(Qc)、(Qd)或(Qe)的基团:其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；V表示-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；W表示C3-7环烷基的残基；Y表示共价键或选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-C(O)C(O)-和-S(O)2N(R4)-的连接基团、或式(Ya)的连接基团:其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；A1表示氢、氰基或三氟甲基；或A1表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自氟、-ORa、三氟甲氧基、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的取代基取代；或A1表示C3-7环烷基；A2表示氢或C1-6烷基；R1和R2独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；R3表示氢、卤素或C1-6烷基；R4表示氢；或R4表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-ORa和-NRbRc的取代基取代；Ra表示氢；或Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；或Rb和Rc与连接于它们二者的氮原子一起表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；Rd表示氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；且Re表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。在描述上述式(I)的化合物中基团的任何一个任选被取代的情况中，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，这样的基团会是未被取代的，或被一个或两个取代基取代。对于医学中的用途，式(I)的化合物的盐将是可药用盐。但是，其它盐可用于制备本专利技术的化合物或它们的可药用盐。本专利技术的化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本专利技术的化合物的溶液与可药用酸的溶液混合而形成，所述可药用酸是例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸。此外，在本专利技术的化合物携带酸性部分(例如羧基)的情况中，其合适的可药用盐可包括碱金属盐，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其N‑氧化物或其可药用盐或溶剂化物:其中X表示N或CH；T和U独立地表示N或C‑R2；Q表示式(Qa)、(Qb)、(Qc)、(Qd)或(Qe)的基团:其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；V表示‑CH2‑、‑C(CH3)2‑、‑CH2CH2‑或‑CH2CH2CH2‑；W表示C3‑7环烷基的残基；Y表示共价键或选自‑C(O)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R4)‑、‑C(O)C(O)‑和‑S(O)2N(R4)‑的连接基团或式(Ya)的连接基团:其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；Z表示氢；或Z表示C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；A1表示氢、氰基或三氟甲基；或A1表示C1‑6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自氟、‑ORa、三氟甲氧基、‑NRbRc、‑CO2Rd和‑CONRbRc的取代基取代；或A1表示C3‑7环烷基；A2表示氢或C1‑6烷基；R1和R2独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、‑ORa、‑SRa、‑SORa、‑SO2Ra、‑NRbRc、‑CH2NRbRc、‑NRcCORd、‑CH2NRcCORd、‑NRcCO2Rd、‑NHCONRbRc、‑NRcSO2Re、‑N(SO2Re)2、‑NHSO2NRbRc、‑CORd、‑CO2Rd、‑CONRbRc、‑CON(ORa)Rb或‑SO2NRbRc；或C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烯基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；R3表示氢、卤素或C1‑6烷基；R4表示氢；或R4表示C1‑6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自‑ORa和‑NRbRc的取代基取代；Ra表示氢；或Ra表示C1‑6烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；或Rb和Rc与连接于它们二者的氮原子一起表示氮杂环丁烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基、噁唑烷‑3‑基、异噁唑烷‑2‑基、噻唑烷‑3‑基、异噻唑烷‑2‑基、哌啶‑1‑基、吗啉‑4‑基、硫代吗啉‑4‑基、哌嗪‑1‑基、高哌啶‑1‑基、高吗啉‑4‑基或高哌嗪‑1‑基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；Rd表示氢；或C1‑6烷基、C3‑7环烷基、芳基、C3‑7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；且Re表示C1‑6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.17 GB 1410817.91.式(I)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物:其中X表示N或CH；T和U独立地表示N或C-R2；Q表示式(Qa)、(Qb)、(Qc)、(Qd)或(Qe)的基团:其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；V表示-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；W表示C3-7环烷基的残基；Y表示共价键或选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-C(O)C(O)-和-S(O)2N(R4)-的连接基团或式(Ya)的连接基团:其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；A1表示氢、氰基或三氟甲基；或A1表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自氟、-ORa、三氟甲氧基、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的取代基取代；或A1表示C3-7环烷基；A2表示氢或C1-6烷基；R1和R2独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；R3表示氢、卤素或C1-6烷基；R4表示氢；或R4表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-ORa和-NRbRc的取代基取代；Ra表示氢；或Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；或Rb和Rc与连接于它们二者的氮原子一起表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任何一个可任选被一个或多个取代基取代；Rd表示氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·T·豪斯勒，黄秋亚，J·C·诺伊斯，J·T·茹比尔森，B·范德霍伊顿克，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，勒芬天主教大学研发中心，
类型：发明
国别省市：比利时;BE