7‑氮杂吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及7‑氮杂吲哚衍生物。式(I)的化合物，其中R、R

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201280007145.3(国际申请日为2012年1月9日)、专利技术名称为“7-氮杂吲哚衍生物”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。本专利技术涉及式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物其中R代表吲唑-3-、-4-或-7-基，咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-或-5-基，噌啉-4-、-5-或-8-基，异喹啉-1-、-4-、-5-或-6-基，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-、-4-或-7-基，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[2,3-c]吡啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[3,2-b]吡啶-3-或-7-基，2,6-萘啶-1-或-4-基，2,7-萘啶-4-基，吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-或8-基，每个上述基团是未取代的，或被R5单或二取代；氨基喹啉-4-、-5-或-8-基；1,8-萘啶-4-基，其是未取代的或在7位被R5单取代，或者1,8-萘啶-4-基，其可以在2位被下列取代：A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Cyc、OR6、N(R6)2、SO2A或SO2Ar，R1代表H或A'，R2代表H、A'或-[C(R6)2]n-Ar，R3代表H、A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Ar、-[C(R6)2]n-Het、-[C(R6)2]n-Cyc、OR6或N(R6)2，R5代表A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Ar、-[C(R6)2]n-Het、-[C(R6)2]n-Cyc、OCyc、OHet'、OR6、N(R6)2、SO2A、SO2Ar或＝O，R6代表H或A'，A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一或两个CH2基团可以被O、N和/或S原子替代和/或被-CH＝CH-基团替代，和/或，另外，1-7个H原子可以被F替代，A'代表具有1-4个C原子的直链或支链烷基或Cyc，Cyc代表具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，Ar代表未取代的或被下列单、二或三取代的苯基：Hal、A、-[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2和/或S(O)nA，Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其是未取代的，或被下列单或二取代：Hal、A、-[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2NR6和/或S(O)nA，Het'代表具有1或2个N、O和/或S原子的单环饱和杂环，其是未取代的，或被A和/或＝O单或二取代，Hal代表F、Cl、Br或I，n代表0、1或2。本专利技术基于发现新的具有有价值的特性的化合物的目标，尤其是可以用于制备药物的那些化合物。已经发现，式I的化合物和其盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，具有非常有价值的药理学特性，同时具有很好的耐受性。尤其是，它们显示了抑制细胞增殖/细胞活力的拮抗剂或激动剂的作用。因此，根据本专利技术的化合物可以用于抵御和/或治疗肿瘤、肿瘤生长和/或肿瘤转移。可以在增殖试验/活力试验中检测抗增殖作用。相应地，给予根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，来用于治疗癌，包括实体癌，例如，癌(例如的肺、胰腺、甲状腺、膀胱或结肠癌)、髓系疾病(例如髓细胞性白血病)或腺瘤(例如绒毛状结肠腺瘤)。此外，肿瘤包括单核细胞白血病(monocyticleukaemia)，脑、泌尿生殖器、淋巴系统、胃、喉和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌、胰腺和/或乳癌。此外，该化合物用于治疗HIV-1(I型人免疫缺陷病毒)引起的免疫缺陷。癌症样的过度增殖疾病被认为是脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳癌、头部癌症、颈癌、食道癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。尤其是，癌样细胞生长是代表本专利技术靶标的疾病。因此，本专利技术涉及：作为治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性化合物的根据本专利技术的化合物，以及根据本专利技术的化合物用于制备治疗和/或预防所述疾病的药物的用途，以及治疗所述疾病的方法，该方法包括：给予需要这种给药的患者一或多种根据本专利技术的化合物。可以证实，根据本专利技术的化合物具有抗增殖作用。例如，为了抑制肿瘤生长、减轻与淋巴增殖疾病相关的炎症、抑制移植排斥或由于组织修复造成的神经损伤，等等，给予患有过度增殖疾病的患者根据本专利技术的化合物。本专利技术化合物适合于预防或治疗目的。本文使用的术语“治疗”指的是预防疾病和治疗预先存在的病症。在形成明显的疾病之前，通过给予根据本专利技术的化合物，实现了增殖/活力的预防(例如，为了预防肿瘤生长)。或者，通过稳定或改善患者的临床症状，该化合物用于治疗发展中的疾病。宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如，灵长类物种，尤其是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫，等等。对于试验研究而言，动物模型是所关注的，其提供了治疗人疾病的模型。可以通过体外试验来测定具体细胞对于根据本专利技术化合物的治疗的敏感性。典型地，将细胞的培养物与各种浓度的根据本专利技术的化合物一起培养一段时间，培养时间足以使活性剂引起细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移，通常在大约一小时和一周之间。可以使用得自于活检样品的培养细胞来进行体外试验。然后测定治疗之后的剩余细胞的量。剂量根据使用的具体化合物、具体疾病、患者状态等等而变化。治疗剂量典型地足以显著地减少靶组织中的不希望有的细胞群体，同时保持患者的生存能力。治疗通常持续至出现相当大的减少为止，例如，细胞负荷减少至少大约50％，并且可以持续至身体内基本上不再能检出不希望有的细胞为止。还有许多疾病与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调相关。所关注的病症包括但不局限于下列病症。根据本专利技术的化合物适合于治疗各种病症，在所述病症中，平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移到血管内膜层中，导致受限的通过血管的血流，例如，在新内膜阻塞性病变的情况下。所关注的阻塞性移植血管疾病包括：动脉粥样硬化、移植之后的冠状动脉血管病、移植静脉狭窄、perianastomaticprostheticrestenosis、血管成形术或放置支架之后的再狭窄，等等。式I的化合物，也起蛋白激酶的调控剂、调节剂或抑制剂的作用，所述蛋白激酶尤其是丝氨酸/苏氨酸激酶类型，其尤其包括磷酸肌醇依赖性激酶1(PD本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物其中R代表异喹啉‑1‑、‑4‑、‑5‑或‑6‑基，每个上述基团是未取代的，或被R5单或二取代；R1代表H或A'，R2代表H、A'或‑[C(R6)2]n‑Ar，R3代表H、A、Hal、CN、‑[C(R6)2]n‑Ar、‑[C(R6)2]n‑Het、‑[C(R6)2]n‑Cyc、OR6或N(R6)2，R5代表A、Hal、CN、‑[C(R6)2]n‑Ar、‑[C(R6)2]n‑Het、‑[C(R6)2]n‑Cyc、OCyc、OHet'、OR6、N(R6)2、SO2A、SO2Ar或＝O，R6代表H或A'，A代表具有1‑6个C原子的直链或支链烷基，其中一或两个CH2基团可以被O、N和/或S原子替代和/或被‑CH＝CH‑基团替代，和/或，另外，1‑7个H原子可以被F替代，A'代表具有1‑4个C原子的直链或支链烷基或Cyc，Cyc代表具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，Ar代表未取代的或被下列单、二或三取代的苯基：Hal、A、‑[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2和/或S(O)nA，Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其是未取代的，或被下列单或二取代：Hal、A、‑[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2NR6和/或S(O)nA，Het'代表具有1或2个N、O和/或S原子的单环饱和杂环，其是未取代的，或被A和/或＝O单或二取代，Hal代表F、Cl、Br或I，n代表0、1或2。...

【技术特征摘要】
2011.02.01 DE 102011009961.11.式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
其中
R代表异喹啉-1-、-4-、-5-或-6-基，每个上述基团是未取代的，或被R5单或二取代；
R1代表H或A'，
R2代表H、A'或-[C(R6)2]n-Ar，
R3代表H、A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Ar、-[C(R6)2]n-Het、-[C(R6)2]n-Cyc、OR6或N(R6)2，
R5代表A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Ar、-[C(R6)2]n-Het、-[C(R6)2]n-Cyc、OCyc、OHet'、OR6、
N(R6)2、SO2A、SO2Ar或＝O，
R6代表H或A'，
A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一或两个CH2基团可以被O、N和/或S
原子替代和/或被-CH＝CH-基团替代，和/或，另外，1-7个H原子可以被F替代，
A'代表具有1-4个C原子的直链或支链烷基或Cyc，
Cyc代表具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，
Ar代表未取代的或被下列单、二或三取代的苯基：Hal、A、-[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、
CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2和/或S(O)nA，
Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其是未取代
的，或被下列单或二取代：Hal、A、-[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、
CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2NR6和/或S(O)nA，
Het'代表具有1或2个N、O和/或S原子的单环饱和杂环，其是未取代的，或被A和/或＝O
单或二取代，
Hal代表F、Cl、Br或I，
n代表0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的
混合物，其中
R2代表H、苄基或A'。
3.根据权利要求1或2的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比
例的混合物，其中
R3代表H、A或-[C(R6)2]n-Het。
4.根据权利要求1-3中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包
括其所有比例的混合物，其中
Ar代表未取代的或被A单或二取代的苯基。
5.根据权利要求1-4中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包
括其所有比例的混合物，其中
Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单环芳香杂环，其是未取代的或被A单或二取
代。
6.根据权利要求1-5中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包
括其所有比例的混合物，其中
Het代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶
基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基或吡嗪基，每个上述基团是未取代的，或被
A单或二取代。
7.根据权利要求1-6中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包
括其所有比例的混合物，其中
Het'代表哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噁唑烷基、四氢吡喃基、咪唑烷基或吗啉基，每个上
述基团可以被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代。
8.根据权利要求1-7中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包...

【专利技术属性】
技术研发人员：D多尔施，C斯伦伯格，TJJ米勒，E梅库，G卡拉佩特延，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE