【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、表皮生长因子受体(egfr；也称为erbb-1和her1)是细胞外蛋白质配体的表皮生长因子家族(egf家族)成员的细胞表面受体。egfr是具有单个跨膜区域和两侧为非催化调节区域的细胞质酪氨酸激酶结构域的大单体糖蛋白。序列分析显示，胞外结构域含有四个亚结构域，分别称为l1、cr1、l2和cr2，其中l和cr分别是大和富含cys的缩略语。l1结构域和l2结构域也分别称为结构域i和结构域iii。cr结构域以前称为结构域ii和结构域iv，或s1.1-s1.3和s2.1-s2.3，其中s是小的缩写。
2、已知表达egfr的癌症包括肺癌(例如非小细胞肺癌[nsclc])(pao等，2010；amman等，2005)、多形性胶质母细胞瘤(taylor等，2002)、皮肤癌(例如皮肤鳞状细胞癌)(uribe等，2011)、头颈癌(如头颈鳞状细胞癌[hnscc])(zimmermann等，2006；smilek等，2012)、乳腺癌(masuda等，2013)、胃部癌症(胃癌)(terashima等，2012年)、结肠直肠癌(crc)(spano等，2005；saletti等，2015)、卵巢癌(hudson等，2009)、胰腺癌(troiani等，2012)，或子宫内膜癌(scambia等，1994)。
3、已描述了针对egfr细胞外结构域的单克隆抗体。这些抗体扰乱配体与egfr的结合以及随后的信号转导。
4、mabc225(erbitux/西妥昔单抗(cetuximab))是与egfr细胞外
5、fda还批准将西妥昔单抗用于治疗通过fda批准的测试测定的kras突变阴性(野生型)egfr表达的转移性结肠直肠癌，特别是与folfiri组合作为第一线治疗，或在用基于伊立替康的化疗难治的患者中与伊立替康组合，以及用于治疗用基于奥沙利铂和伊立替康的化疗失败的患者或对作为单一药剂的伊立替康不耐受的患者。
6、abx-egf(vectibix/帕尼单抗(panitumumab))是类似于西妥昔单抗与egfr细胞外结构域结合，并且与egf竞争结合egfr的人igg2抗体，从而抑制下游通路信号传导并且阻断肿瘤细胞增殖(voigt等，2012)。fda批准帕尼单抗用于治疗通过fda批准的测试测定的野生型kras(密码子12或密码子13中的外显子2)转移性结肠直肠癌(mcrc)患者，在用含有氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗先行治疗而疾病又进展之后，与folfox组合作为第一线疗法或作为单一疗法。
7、耐昔妥珠单抗(necitumumab，portrazza)是另一种结合egfr的抗体，并且fda于2015年批准该抗体与吉西他滨和顺铂组合用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的第一线治疗。
8、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(以前称为h-r3)是一种与egfr细胞外区域结合的人源化igg1抗体，其已在几个国家中参与临床试验。在印度、古巴、阿根廷、哥伦比亚、科特迪瓦、加蓬、乌克兰、秘鲁和斯里兰卡，尼妥珠单抗已被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌；以及在古巴、阿根廷、菲律宾和乌克兰用于治疗神经胶质瘤(儿童和成人)；以及在中国用于治疗鼻咽癌(ramakrishnan等，2009)。
9、包括扎芦木单抗(zalutuzumab)(humax-egfr)和马妥珠单抗(matuzumab)(以前称为emd 72000)的靶向egfr的其他抗体的临床测试已经启动，但这些抗体尚未获得监管批准且其开发自此停止。
10、抗体-药物缀合物(adc)在过去几年中进展迅速，并且其被确立为肿瘤学领域的永久参与者，为患有各种癌症的患者提供治疗益处。因此，在2019年至2020年8月之间，fda批准了五种新的adc，证明这种治疗类别的临床成功。1-3adc将单克隆抗体的优异选择性与高细胞毒性药物的细胞杀伤能力联系起来，并且通过引导这些毒素至肿瘤细胞来扩大治疗窗口。至今，批准的adc以及绝大多数临床阶段和临床前阶段的adc都拥有单克隆igg支架。4由于常规全尺寸adc的巨大成功，基于较小的抗体片段的替代药物缀合物正在不断发展。5这种缀合物由fab片段6，7、单链可变片段(scfv)8，9、双链抗体(diabody)10或如abdurin、纳米抗体10或humabody13的基于单结构域抗体的结构组成。由于从血管到间质组织空间的外渗和通过组织在间质扩散增加，其小尺寸允许更好的实体瘤渗透。16，19然而，抗体片段经常没有显示出更好的功效7，13，这可能涉及不存在fc结构域及其延长半衰期的功能。fc结构域与其天然配体(新生儿fc受体(fcrn))的相互作用，介导全长igg抗体在血流中循环延长(例如小鼠肢端t1/2曲妥珠单抗比fcrn未结合曲妥珠单抗，212h比6.9h19)。因此，缺少fc部分的片段经常受到快速全身清除率和有限暴露的阻碍(例如曲妥珠单抗fab，小鼠肢端t1/24.4h19)。这些发现得到多种新的缀合物形式，其中小的结合片段pas化，与peg10、白蛋白结合结构域10、12、13或fc部分融合以改善其体内半衰期，然而代价是增加限制肿瘤渗透的流体动力学半径。
11、因此，由于adc的尺寸增加(150kda)，其显示实体瘤渗透降低。这导致癌症细胞对有效载荷细胞毒性剂量的不均匀暴露及较低的adc疗效。
12、相反，已知较小的基于抗体片段的药物缀合物(≤50kda)显示增加的实体瘤渗透，理论上会导致癌症细胞对治疗剂的更均匀暴露。然而，其较小的尺寸和缺少fcrn结合位点造成这些片段药物缀合物的半衰期较短，这抵消了持久的肿瘤渗透。
13、因此，仍需要开发新的通过adc或基于抗体片段的缀合物治疗癌症的治疗选项，其显示肿瘤渗透增加而同时半衰期长，二者都介导疗效增加。
技术实现思路
1、令人惊讶地，已经发现，与已知adc和已知较小的基于抗体片段的药物缀合物相反，由于更小的尺寸和fc介导的半衰期延长，另一种基于抗体片段的形式的药物缀合物(fc抗原结合片段(fcab))，同时显示增加的肿瘤渗透和长半衰期两者，两者介导所述fcab-药物缀合物的治疗功效增加。因此，观察到本专利技术egfr fcab-药物缀合物的有效溶酶体递送，导致在肿瘤细胞中强效的细胞毒性效应。因此，本专利技术egfr fcab-药物缀合物可用于治疗过度增殖性疾病和病症(如癌症)。
2、fcab从未作为抗癌药物缀合物被描述或探索过。通过工程化ch3结构域的c端结构环以形成抗原结合位点，fcab来源于人igg1抗体的fc本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.EGFR Fcab-药物缀合物或其药学上可接受的盐，包含式Fcab-(L)m-(D)n，其中：
2.根据权利要求1所述的EGFR Fcab-药物缀合物，其中所述EGFR Fcab选自Fcab-1、Fcab-2、Fcab-3、Fcab-4、Fcab-5和Fcab-6，其具有如SEQ ID No.1-6所示的氨基酸序列。
3.包含式Fcab-(L)m-(La)n的EGFR Fcab-标记缀合物，其中：
4.包含至少一种根据权利要求1或2所述的EGFR Fcab-药物缀合物的药物制剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其包含额外赋形剂和/或辅助剂。
6.包含至少一种根据权利要求1或2所述的EGFR Fcab-药物缀合物以及至少一种额外药物活性化合物的药物制剂。
7.制备药物制剂的方法，特征在于将根据权利要求1或2所述的EGFR Fcab-药物缀合物与固态、液态或半液态的赋形剂或辅助剂一起制成合适的剂型。
8.包含至少一种根据权利要求3所述的EGFR Fcab-标记缀合物的诊断组合物。
10.包含至少一种根据权利要求1或2所述的EGFR Fcab-药物缀合物的药物，用于治疗和/或预防生理状态和/或病理生理状态，所述生理状态和/或病理生理状态选自过度增殖性疾病和病症。
11.根据权利要求10所述的药物，其中所述过度增殖性疾病或病症是癌症。
12.根据权利要求11所述的药物，其中所述癌症是EGFR阳性癌症。
13.根据权利要求11所述的药物，其中所述癌症选自急性和慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、宫颈增生、绒毛膜癌、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌、胆道癌、肝细胞瘤、肝癌、食管癌、原发性血小板增多症、泌尿生殖系统癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、卡波西肉瘤、肺癌、淋巴瘤、恶性类癌、恶性高钙血症、恶性黑色素瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、髓性和淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、原发性脑癌、原发性巨球蛋白血症、前列腺癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和威尔姆斯瘤。
14.根据权利要求11所述的药物，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胃部癌症、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌或非小细胞肺癌。
15.由下列单独包装组成的套件(试剂盒)：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.egfr fcab-药物缀合物或其药学上可接受的盐，包含式fcab-(l)m-(d)n，其中：
2.根据权利要求1所述的egfr fcab-药物缀合物，其中所述egfr fcab选自fcab-1、fcab-2、fcab-3、fcab-4、fcab-5和fcab-6，其具有如seq id no.1-6所示的氨基酸序列。
3.包含式fcab-(l)m-(la)n的egfr fcab-标记缀合物，其中：
4.包含至少一种根据权利要求1或2所述的egfr fcab-药物缀合物的药物制剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其包含额外赋形剂和/或辅助剂。
6.包含至少一种根据权利要求1或2所述的egfr fcab-药物缀合物以及至少一种额外药物活性化合物的药物制剂。
7.制备药物制剂的方法，特征在于将根据权利要求1或2所述的egfr fcab-药物缀合物与固态、液态或半液态的赋形剂或辅助剂一起制成合适的剂型。
8.包含至少一种根据权利要求3所述的egfr fcab-标记缀合物的诊断组合物。
9.包含至少一种根据权利要求1或2所述的egfr fcab-药物缀合物的药物，用于治疗和/或预防生理状态和/或病理生理状态。
10.包含至少一种根据权利要求1或2所述的egfr fcab-药物缀合物的药物，用于治疗和/...
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