炔基化合物及其使用方法和用途技术

本发明专利技术提供一些新的取代炔基化合物，其药学上可接受的盐，其药物制剂，以及它们在调节蛋白激酶的活性和调节细胞间或细胞内的信号响应方面的用途。本发明专利技术同时也涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类高增殖性疾病的方法。

Alkyne based compounds and methods of use and uses thereof

The present invention provides some new substituted acetylenic compounds, pharmaceutically acceptable salts and their pharmaceutical preparations, and in regulating the activity of protein kinase and signal regulating cells or cells in the response of the use of. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the compounds of the present invention, and to the use of the pharmaceutical composition in the treatment of high proliferative diseases in mammals, especially humans.

【技术实现步骤摘要】
炔基化合物及其使用方法和用途专利
本专利技术属于药物领域并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物及其用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是可以作为蛋白激酶抑制剂的取代炔基化合物。专利技术背景蛋白激酶，作为细胞功能的重要调节剂，是基因家族中数量最大、功能最广的成员之一。它们通过对底物蛋白增加磷酸基团，调节多种蛋白的活性、位置和整体功能，并参与编排许多细胞进程。激酶在信号传导和复杂功能的协作中，如：细胞周期，占有非常突出的位置。518种人类蛋白激酶中，有478种由于催化域序列相近，被归入一个超家族，根据增长序列的相似度和生化活性，它们又可以分成不同的组、家族或亚家族。其中所述激酶部分列表包括abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。受体酪氨酸激酶是一种类型丰富的跨膜蛋白，可以作为细胞因子、生长因子、激素和其他信号分子的受体。受体酪氨酸激酶表达于多种类型的细胞中，在各种细胞进程中扮演重要角色，包括细胞生长、分化和血管生成。激酶的激活始于胞外区域与配体结合，继而引起构象变化，导致受体二聚化，二聚的受体之间相互磷酸化，随后自磷酸化催化区域外的酪氨酸残基。这种自磷酸化既能稳定活化受体的构象，又能在细胞内信号传导的蛋白中建立磷酸化堆积点。受体酪氨酸激酶(RTKs)在许多人类实体瘤和恶性血液病中是高活性的（通过受体激活突变，基因放大，生长因子活化等途径）。RTK的加速激活对各种致瘤因素都有促进作用，如增生、存活、侵入、转移和血管生成，因此，抑制受体酪氨酸激酶的活性被认为是癌症治疗的有效方案(SharmaPS;etal.“Receptortyrosinekinaseinhibitorsaspotentweaponsinwaragainstcancers.”CurrPharmDes.2009,15,758)。受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)，属于胰岛素受体超家族，与多种人体肿瘤的产生有关。事实上，已初步确认ALK以组成性激活和致癌基因融合的形式存在，以存在于间变性大细胞淋巴瘤（非霍金森淋巴瘤的一种独立类型）中的核磷蛋白(NPM)-ALK-最为常见(Morris,S.W.;etal.“Fusionofakinasegene,ALK,toanucleolarproteingene,NPM,innon-Hodgkin'slymphoma.”Science1994,263,1281)。此外，人们还在炎症性肌纤维母细胞瘤（IMTs）中发现了ALK融合基因，而在食管鳞状细胞癌的亚种中，也发现了ALK融合基因——TPM4-ALK。研究显示，家族型和发散性神经母细胞瘤中，都存在多种ALK基因的突变。这种存在于神经母细胞瘤细胞中的突变可引起组成型ALK磷酸化和机能衰退。相反的，使用sRNA和小分子ALK抑制剂可以抑制细胞株的快速增长(Palmer,R.H.;etal.“Anaplasticlymphomakinase:signallingindevelopmentanddisease.”Biochem.J.2009,420,345)。最近几年，人们证实在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，存在由部分棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因和ALK基因组成的融合基因的多种亚型。大约有3-7%的NSCLC患者被检出EML4-ALK融合基因转录物。体内和体外的试验证实，EML4-ALK融合基因蛋白具有致癌转化活性，对人类罹患NSCLC有重要影响(Soda,M.;etal“IdentificationofthetransformingEML4-ALKfusiongeneinnon-small-celllungcancer.”Nature2007,448,561)。ALK的融合基因显示出明显的致癌性，它异常的酪氨酸激酶活性能加强细胞增殖和存活，导致细胞骨架重排，使细胞形状发生变化。致癌的ALK信号转导过程中，ALK与下游分子相互作用，然后激活细胞内信号通路，与大多数正常和致癌的酪氨酸激酶一样，ALK融合基因可以激活多种不同的通路，这些通路紧密相连，相互重合，最后形成一个复杂的信号转导网络。据文献报道，最相关，且研究较为清楚的通路有三条：Ras-ERK（细胞外信号调节激酶）通路，JAK3（Janus激酶3）-STAT3通路和PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）-Akt通路。这三条通路中的许多位点可以介导ALK的活化作用。总之，JAK3-STAT3通路和PI3K-Akt通路对细胞存活和表型改变起着至关重要的作用(Chiarle,R.;etal.“Theanaplasticlymphomakinaseinthepathogenesisofcancer.”Nat.Rev.Cancer2008,8,11;Barreca,A.;etal.“Anaplasticlymphomakinase(ALK)inhumancancer.”J.Mol.Endocrinol.2011,47,R11)。完整、正常的ALK受体与其他恶性肿瘤疾病的产生也存在关联，比如，胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳癌，等等。在一项人类癌症细胞株的收集调研中，Dirks等人证实，在神经系统细胞株和大部分外胚层实体癌症细胞株中存在ALK转录物的表达，这些细胞株包括视网膜母细胞瘤，黑素瘤和乳癌(Dirks,P.B.“Cancer’ssourceintheperipheralnervoussystem.”NatureMedicine2008,14,373)。c-Met，即肝细胞生长因子受体(HGFR)，其主要的作用点是在内皮细胞，并已证实其在内皮细胞，肌原细胞，造血细胞和运动神经元内均有表达。c-Met天然的配体为肝细胞生长因子（HGF），其为一个多功能生长因子，即分散因子（SF）。在胎儿和成人中，激活c-Met可促进某些形态的形成，譬如，侵袭性生长将会导致细胞的快速生长，细胞间的分裂，和细胞向其周围迁移(PeschardP.;ParkM.“FromTpr-MettoMet,tumorigen本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2012.11.22 CN 201210477798X;2013.04.03 CN 201310111.一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐：其中：各W1，W2和W3独立地为N或CRc；X为以下子结构式：其中，所述子结构式(IIa)和(III)各自独立地未被取代或被1，2或3个R1基团所取代；各Z1和Z2独立地为N或CH；各R1独立地为C3-10环烷基，C3-10环烷基-C1-4亚烷基，C3-10杂环基，C3-10杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中，各R1可以独立地未被取代或进一步被R2基团所取代；或者，式(IIa)或(III)中，相邻原子上的R1基团可以联合成C4-10环烷基或C3-10杂环基，其中，所述C4-10环烷基和C3-10杂环基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个R2基团所取代；各R2独立地为D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，-ORa，-SRa，-NRaRb，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NC-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，RaO-C1-4亚烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，C3-8杂环基，或C3-8杂环基-C1-4亚烷基；Y为C6-10芳基其中，所述C6-10芳基未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，-ORa，-SRa，-S(＝O)Ra，-S(＝O)2Ra，-NRaRb，-S(＝O)2NRaRb，-OC(＝O)Ra，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NC-C1-4亚烷基或RaO-C1-4亚烷基；各Ra和Rb独立地为H或C1-6脂肪族，其中，所述C1-6脂肪族未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷氧基，或C1-6烷基氨基；各Rc独立地为H，D，F，Cl，Br，I，N3，CN，NH2，C1-6烷基-S(＝O)2NH-，C1-6烷基-C(＝O)N(Ra)-，-NHC(＝O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基，其中，所述C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，或C1-6烷基氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各W1和W2独立地为CRc；W3为N或CRc。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1独立地为C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，C3-6杂环基，或C3-6杂环基-C1-2亚烷基，其中，各R1可以独立地未被取代或进一步被R2基团所取代；或者，式(IIa)或(III)中，相邻原子上的R1基团可以联合成C5-6环烷基或C3-6杂环基，其中，所述C5-6环烷基和C3-6杂环基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个R2基团所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R2独立地为D，F，Cl，-ORa，-NRaRb，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C2-6烯基，RbRaN-C1-2亚烷基，RaO-C1-2亚烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，C3-6杂环基，或C3-6杂环基-C1-2亚烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为苯基，所述苯基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，Br，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，或C2-6炔基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb独立地为H或C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，N3，OH，NH2，C1-3烷氧基，或C1-3烷基氨基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rc独立地为H，D，F，Cl，Br，I，N3，CN，NH2，C1-3烷基-S(＝O)2NH-，C1-3烷基-C(＝O)N(Ra)-，-NHC(＝O)NRaRb，C1-3烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷基氨基，其中，所述C1-3烷基，C1-3烷氧基和C1-3烷基氨基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-3烷基，C3-6环烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，或C1-3烷基氨基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为以下子结构式：其中，所述子结构式各自独立地未被取代或被1，2或3个R1基团所取代，并且各R1可以独立地未被取代或进一步被R2基团所取代；或者，所述各子结...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，李晓波，周石清，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，加拓科学公司，
类型：发明
国别省市：广东,44