用于治疗病毒感染的化合物制造技术

本发明专利技术涉及小分子化合物以及它们在治疗疾病中的使用，所述疾病特别是病毒性疾病，特别是丙型肝炎病毒(HCV)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】摘要本专利技术涉及小分子化合物以及它们在治疗疾病中的用途，所述疾病特别是病毒疾病，特别是丙型肝炎病毒(HCV)。
技术介绍
全世界大约2亿人患有慢性HCV。该病原体是急性肝炎和包括肝硬化和肝癌的慢性肝病的主要原因，并因此HCV是肝移植的主要适应征[1]。HCV是一种包膜的正链RNA病毒，肝炎病毒属中黄病毒科中的一员。HCV与包括影响人类疾病的若干病毒诸如登革病毒和黄热病病毒的黄病毒属密切相关[2]。七种主要HCV基因型和多种亚型已被描述，其核苷酸序列的差异多达～30％[3,4]。单链9.6kb基因型由单一开放阅读框(ORF)组成，该开放阅读框通过对于病毒转译和病毒复制两者很重要的高度结构化的保守非转译区(NTR)而位于5'和3'端两侧。在5'端，约340核苷酸长的NTR序列含有指导与帽结构无关的转译的内部核糖体进入位点(IRES)。病毒多蛋白被共转译和后转译地加工为10种病毒蛋白(核心、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A以及NS5B)。HCV5'NTR和其IRES的特点是形成与宿主细胞小核糖体亚单位(40S)和真核起始因子(eIF)的络合物，引起对病毒起始密码子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据分子式I的化合物以及其药学上可接受的盐：U是芳基或杂芳基；优选噻吩或苯基；W是芳基或杂芳基；优选噻吩或苯基；RO和RP在每次出现时，各自独立地选自以下组成的组：H、C1‑C5烷基、C1‑C5烯基、C1‑C5炔基、C3‑C6环烷基；杂环烷基；杂芳基；苯基；附带条件是当RO或RP中的一个是H时，那么RO或RP中的另一个不是甲基；或者附带条件是所述化合物不是如表1中所示的化合物1；或者，RO和RP连接在一起，形成用1至4个RI基团可选地取代的环烷基基团、环烯基基团或杂环烷基基团；其中，RI选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1‑C5烷基，优选C1‑C3烷基；C1‑C3烷硫基；C1‑C4烷氧基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.17 US 61/980,9401.一种根据分子式I的化合物以及其药学上可接受的盐：U是芳基或杂芳基；优选噻吩或苯基；W是芳基或杂芳基；优选噻吩或苯基；RO和RP在每次出现时，各自独立地选自以下组成的组：H、C1-C5烷基、C1-C5烯基、C1-C5炔基、C3-C6环烷基；杂环烷基；杂芳基；苯基；附带条件是当RO或RP中的一个是H时，那么RO或RP中的另一个不是甲基；或者附带条件是所述化合物不是如表1中所示的化合物1；或者，RO和RP连接在一起，形成用1至4个RI基团可选地取代的环烷基基团、环烯基基团或杂环烷基基团；其中，RI选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1-C5烷基，优选C1-C3烷基；C1-C3烷硫基；C1-C4烷氧基，优选C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；羟基；氧代基；-NRaRb；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；(CH2)pOH；(CH2)pORa；；(CH2)pNRGRH；；(CH2)pOC(O)NRaRb；；(CH2)pC(O)NRaRb；C3-C6环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；苯基；Ra和Rb在每次出现时，各自独立地选自以下组成的组：氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、可选地具有端基–NH2或–NH-Boc的含–O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N-或-NHC(O)O-中的一种或若干种的C6-C14烷基链；C1-C6烯基、取代的C1-C6烯基、C1-C6炔基、取代的C1-C6炔基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基；或者Ra和Rb以及它们所键合的氮原子一起形成4元至10元饱和或不饱和杂环，所述杂环由一个或多个C1-C3烷基、苄基、苯基、C1-C3烷氧基或卤素可选地取代；Rc选自以下组成的组：氢，C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，C1-C10烯基，优选C1-C6烯基，C1-C10炔基，优选C1-C6炔基，C3-C10环烷基，优选C3-C7环烷基，C1-C3卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基，其中，前述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种能用羟基、卤素、烷氧基、氧代基、磺酰基、亚砜、芳基、杂芳基或–NRaRb中的一种或多种取代；RG选自以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、苯基；RH选自以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、苯基；或者RG和RH以及它们所键合的氮原子一起形成4元至10元饱和或不饱和杂环，所述杂环由一个或多个C1-C3烷基、苄基、苯基、C1-C3烷氧基或卤素可选地取代；X是O、S或N-CN；Y是NH、O、-C(O)NH-或键；n是0-3的整数，优选0、1、2或3；并且p是0-5的整数，优选0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物，具有分子式(Ia)以及其药学上可接受的盐：其中U选自RA选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；C1-C3烷硫基；苯基；杂芳基；-NRGRH；RB选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；C1-C3卤代烷基；C1-C3烷硫基；苯基；杂芳基；-NRGRH；或者RA和RB连接在一起，形成由一至四个RI基团可选地取代的环烷基基团、芳基、杂芳基或杂环烷基基团；RC选自以下组成的组：H；卤素；氰基；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；C1-C3烷硫基；磺酰基；亚砜；苯基；芳基；杂芳基；C1-C5烷基；C1-C5烯基；C1-C5炔基；由羟基、烷氧基或-NRaRb取代的C1-C5烷基、烯基或炔基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；-NRGRH；RD选自以下组成的组：卤素；氰基；C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；C1-C3烷硫基；苯基；芳基；杂芳基；-NRGRH；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；RE选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；C1-C3烷硫基；苯基；杂芳基；-NRGRH；-CH2NRMRN；RF选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；C1-C3烷硫基；苯基；杂芳基；-NRGRH；或者RE和RF连接在一起，形成由一至四个RI基团可选地取代的环烷基基团、杂芳基或杂环烷基基团；RG选自以下组成的组：H；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；杂环烷基；杂芳基；苯基；RH选自以下组成的组：H；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；杂环烷基；杂芳基；苯基；或者RG和RH以及它们所键合的氮原子一起形成4元至10元饱和或不饱和杂环，所述杂环由一个或多个C1-C3烷基、苄基、苯基、C1-C3烷氧基或卤素可选地取代；RI选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1-C5烷基，优选C1-C3烷基；C1-C3烷硫基；C1-C4烷氧基，优选C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；羟基；氧代基；-NRaRb；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；(CH2)pOH；(CH2)pORa；；(CH2)pNRGRH；；(CH2)pOC(O)NRaRb；；(CH2)pC(O)NRaRb；C3-C6环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；苯基；RO和RP在每次出现时，各自独立地选自以下组成的组：H、C1-C5烷基、C1-C5烯基、C1-C5炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、杂芳基、苯基；附带条件是当RO或RP中的一个是H时，那么RO或RP中的另一个不是甲基；或者附带条件是所述化合物不是如表1中所示的化合物1；或者RO和RP连接在一起，形成一至四个由如上所限定的RI基团可选地取代的环烷基基团、环烯基基团或杂环烷基基团；RM和RN在每次出现时，各自独立地选自以下组成的组：H；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、苯基；芳基、杂芳基；-NRGRH；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；由羟基、烷氧基或–NRaRb取代的C1-C6烷基，苯基；-NRGRH；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；或者RM和RN与它们所附接的N原子连接在一起，形成杂环烷基基团，Ra和Rb在每次出现时，各自独立地选自以下组成的组：氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、可选地具有端基NH2或-NH-Boc的含–O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N-或-NHC(O)O-中的一种或若干种的C6-C14烷基链；C1-C6烯基、取代的C1-C6烯基、C1-C6炔基、取代的C1-C6炔基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基；或者Ra和Rb以及它们所键合的氮原子一起形成4元至10元饱和或不饱和杂环，所述杂环由一个或多个C1-C3烷基、苄基、苯基、C1-C3烷氧基或卤素可选地取代；Rc选自以下组成的组：氢、C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，C1-C10烯基，优选C1-C6烯基，C1-C10炔基，优选C1-C6炔基，C3-C10环烷基，优选C3-C7环烷基，C1-C3卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基，其中，前述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种能由羟基、卤素、烷氧基、氧代基、磺酰基、亚砜、芳基、杂芳基或–NRaRb中的一种或多种取代；X是O、S或N-CN；Y是NH、O、–C(O)NH-或键；n是0-3的整数，优选0、1、2或3；p是0-5的整数，优选0、1、2、3、4或5。3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中Y是NH。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，具有分子式(Ib)及其药学上可接受的盐：其中，RC、RD、RE、RF、RO、RP和n如权利要求1-3中任一项所限定的，且其中RQ表示-取代基，该-取代基在每次出现时独立地选自以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷硫基、苯基、芳基、杂芳基、-NRGRH、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-C(O)ORc、磺酰基、亚砜、(CH2)pOH、(CH2)pORa、(CH2)pNRGRH、(CH2)pOC(O)NRaRb、(CH2)pC(O)NRaRb；RG、RH、Ra、Rb和Rc具有如权利要求1-3中任一项所限定的相同含义；m是0-2的整数，优选0、1或2；n是0-3的整数，优选0、1、2或3；p是0-5的整数，优选0、1、2、3、4或5；q是1-3的整数，优选1、2或3。5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，具有分子式(Ic)以及其药学上可接受的盐：其中，Rc选自：C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C3卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基，其中，前述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种能由羟基、卤素、烷氧基、氧代基、磺酰基、亚砜、芳基、杂芳基或–NRaRb中的一种或多种取代；RM和RN各自独立地选自以下组成的组：H；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、苯基；芳基；杂芳基；-NRGRH；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；由羟基、烷氧基、–NRaRb、苯基、-NRGRH、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-C(O)ORc、磺酰基或亚砜取代的C1-C6烷基；或者RM和RN与它们所附接的N原子连接在一起，形成杂环烷基基团，其中，RA、RB、RD、RO、RP、RG、RH、Ra、Rb和Rc具有如权利要求1-3中任一项所限定的相同含义。6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，具有分子式(Id)及其药学上可接受的盐：Rc选自：C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C3卤代烷基、-芳基、杂芳基、杂环烷基，其中，前述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种能由羟基、卤素、烷氧基、氧代基、磺酰基、亚砜、芳基、杂芳基或–NRaRb中的一种或多种取代；RM和RN各自独立地选自以下组成的组：H；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、苯基；芳基；杂芳基；-NRGRH；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；由羟基、烷氧基、–NRaRb、苯基、-NRGRH、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-C(O)ORc、磺酰基或亚砜取代的C1-C6烷基；或者RM和RN与它们所附接的N原子连接在一起，形成杂环烷基基团；RQ表示取代基，该取代基在每次出现时独立地选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；C1-C3烷硫基；苯基；芳基；杂芳基；-NRGRH；；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；(CH2)pOH；(CH2)pORa；(CH2)pNRGRH；(CH2)pOC(O)NRaRb；(CH2)pC(O)NRaRb；其中，RA、RB、RD、RG、RH、RO、RP、Ra、Rb和Rc具有如权利要求1-3中任一项所限定的相同含义；m是0-2的整数，优选0、1或2；p是0-5的整数，优选0、1、2、3、4或5；q是1-3的整数，优选1、2或3。7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，具有分子式(Ie)及其药学上可接受的盐：Rc选自：C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C3卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基，其中，前述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种能由羟基、卤素、烷氧基、氧代基、磺酰基、亚砜、芳基、杂芳基或–NRaRb中的一种或多种取代；RM选自以下组成的组：H；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、苯基；芳基；杂芳基；-NRGRH；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；由羟基、烷氧基、–NRaRb、苯基、-NRGRH、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-C(O)ORc、磺酰基或亚砜取代的C1-C6烷基；RR表示-取代基，该-取代基在每次出现时独立地选自以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷硫基、苯基、芳基、杂芳基、-NRGRH、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-C(O)ORc、磺酰基、亚砜、(CH2)pOH、(CH2)pORa、(CH2)pNRGRH、(CH2)pOC(O)NRaRb、(CH2)pC(O)NRaRb；其中，RA、RB、RD、RG、RH、RO、RP、Ra、Rb和Rc具有如权利要求1-3所限定的相同含义；k是0-2的整数，优选0、1或2；p是0-5的整数，优选0、1、2、3、4或5；r是1-3的整数，优选1、2或3。8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，具有分子式(If)及其药学上可接受的盐：Rc选自：C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C3卤代烷基、-芳基、杂芳基、杂环烷基，其中，前述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种能由羟基、卤素、烷氧基、氧代基、磺酰基、亚砜、芳基、杂芳基或–NRaRb中的一种或多种取代；RM选自以下组成的组：H；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、苯基；芳基；杂芳基；-NRGRH；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；由羟基、烷氧基、–NRaRb、苯基、-NRGRH、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-C(O)ORc取代的C1-C6烷基；磺酰基或亚砜；RQ和RR表示取代基，该取代基在每次出现时独立地选自以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷硫基、苯基、芳基、杂芳基、-NRGRH、-C(O)NRaRb、-C(O)Rc、-C(O)ORc、磺酰基、亚砜、(CH2)pOH、(CH2)pORa、(CH2)pNRGRH、(CH2)pOC(O)NRaRb、(CH2)pC(O)NRaRb；其中，RD、RG、RH、RO、RP、Ra、Rb和Rc具有如权利要求1-3中任一项所限定的相同含义；m是0-2的整数，优选0、1或2；k是0-2的整数，优选0、1或2；p是0-5的整数，优选0、1、2、3、4或5；q是1-3的整数，优选1、2或3；以及r是1-3的整数，优选1、2或3。9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，具有分子式(Ig)及其药学上可接受的盐：其中RA选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；C1-C3烷硫基；苯基；杂芳基；-NRGRH；RB选自以下组成的组：H；卤素；氰基；C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；C1-C3卤代烷基；C1-C3烷硫基；苯基；杂芳基；-NRGRH；或者RA和RB连接在一起，形成由一至四个RI基团可选地取代的环烷基基团、芳基、杂芳基或杂环烷基基团；RD是取代基，该取代基在每次出现时独立地选自以下组成的组：卤素；氰基；C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷基；C1-C3烷硫基；苯基；芳基；杂芳基；NRGRH；-C(O)NRaRb；-C(O)Rc；-C(O)ORc；磺酰基；亚砜；RG选自以下组成的组：H；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；杂环烷基；杂芳基；苯基；RH选自以下组成的组：H；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；杂环烷基；杂芳基；苯基；或者RG和RH与它们所键合的氮原子一起形成4元至10元饱和或不饱和杂环，所述杂环由一个或多个C1-C3烷基、苄基、苯基、C1-C3烷氧基或卤素可选地取代；RI选自以...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·P·温迪施，金喜玲，梁栽源，黄宗渊，赵修演，权正进，朴桐湜，崔智炫，李在宪，
申请(专利权)人：韩国巴斯德研究所，
类型：发明
国别省市：韩国;KR