2‑氨基‑苯并咪唑衍生物及其作为5‑脂氧合酶和/或前列腺素e合成酶抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及小分子化合物及其在治疗疾病上的应用,尤其是在治疗炎症性疾病，癌症，中风和/或阿尔茨海默病的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-氨基-苯并咪唑衍生物及其作为5-脂氧合酶和/或前列腺素e合成酶抑制剂的应用
本专利技术属于小分子化合物及其在治疗疾病上的应用，尤其是在治疗炎症性疾病，癌症，中风和/或阿尔茨海默病的应用。
技术介绍
花生四烯酸5-脂肪氧合酶(5-LOX，5-LO，5-脂氧合酶或Alox5)途径已被显示通过控制关键炎症介质的产生而在许多炎症性疾病的病理生理学中起重要作用，所述炎症性疾病的例子包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，过敏性鼻炎，动脉粥样硬化，特应性皮炎和疼痛。也有报道花生四烯酸5-脂肪氧合酶途径涉及癌症和阿尔茨海默病。花生四烯酸5-脂肪氧合酶对生产白三烯B4(LTB4)中是不可缺少的，白三烯B4是白细胞的主要化学引诱剂和活化剂。白三烯B4主要在嗜中性粒细胞和巨噬细胞中产生，其中LTA4水解酶将LTA4转化为LTB4。花生四烯酸5-脂肪氧合酶还参与LTC4，D4和E4(半胱氨酰白三烯；cys-LT)的合成，这几种分子是强支气管收缩剂和促炎症反应介质。半胱氨酰白三烯也由LTA4产生，LTA4是花生四烯酸(AA)在花生四烯酸5-脂肪氧合酶催化下的代谢物。另一种酶，LTC4合酶，存在于几种细胞中，包括嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞和肥大细胞，LTC4合酶将LTA4与谷胱甘肽缀合以产生LTC4。LTC4进一步代谢为LTD4和LTE4。花生四烯酸5-脂肪氧合酶活性还导致生物活性代谢物5-羟基二十四碳四烯酸(HETE)和5-氧代-6,8,11,14-二十碳四烯酸(5-氧代ETE)的产生。5-氧代ETE已被显示诱导组织嗜酸性粒细胞增多；因此，它可能在哮喘和其他疾病中起作用。白三烯途径在炎症性气道疾病中的临床重要性已经通过各种药剂在治疗哮喘和过敏性鼻炎中的功效而显现出来。Cys-LT受体1拮抗剂(例如孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特)已经在哮喘和过敏性鼻炎中显示出功效，并且花生四烯酸5-脂氧合酶抑制剂齐留通在哮喘的治疗中已经被显示是有效的。与白三烯受体拮抗剂相比，阻断Cys-LT和LTB4产生的花生四烯酸5-脂氧合酶抑制剂具有增强治疗哮喘和过敏性鼻炎效力的潜力。花生四烯酸5-脂氧合酶抑制剂将阻断LTB4和Cys-LT以及其它白三烯如5-HETE和5-氧代-ETE的促炎活性。几项临床试验的荟萃分析分析表明，在严重哮喘患者中，与对Cys-LT受体拮抗剂相比，齐留通比1(FEV1)有更大的强迫呼气量功效。唯一上市的花生四烯酸5-脂氧合酶抑制剂是齐留通，一个可以螯合花生四烯酸5-脂氧合酶中的关键活性位点部分的铁集团的氧化还原羟基脲化合物。其功效和医学接受性被不方便的给药方案(即每日四次)，次优的药代动力学和药效学分布以及潜在的肝毒性所损害。此外，开发非氧化还原花生四烯酸5-脂氧合酶抑制剂的努力由于对人体功效不足而失败。因此，对于更有效的，更好耐受的，非肝脏毒性花生四烯酸5-脂氧合酶抑制剂存在未满足的医学需要，这样的抑制剂可以最大化抑制白三烯途径的益处，并提供比用齐留通和Cys-LT受体拮抗剂获得的更好的功效。前列腺素E合酶(PGES)是参与类花生酸和谷胱甘肽代谢的酶，催化从前列腺素H2到前列腺素E的反应。前列腺素E合酶需要谷胱甘肽作为其活性的必需辅因子。骨关节炎，类风湿性关节炎，动脉粥样硬化和炎症性疼痛都牵涉到前列腺素E合酶。此外，炎症诱导的微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES)是环氧合酶-2(COX-2)下游的合成前列腺素E2(PGE2)的终端酶。mPGES-1对于各种促炎症性刺激做反应而上调,同时伴随COX-2的表达增加。糖皮质激素可以逆转COX-2和mPGES-1的表达的同步增加。PGES的抑制为探索利用mPGES-1抑制来作为治疗上述疾病的潜在的新疗法提供了一种合理的方法。根据mPGES-1敲除(KO)小鼠的数据，mPGES-1敲除后小鼠在啮齿动物关节炎模型中对炎症性和神经性疼痛的敏感性降低，因此，mPGES-1已经成为开发用于治疗炎症，疼痛，癌症，动脉粥样硬化和中风的药物的潜在靶标。本文中公开了具有抗炎症活性和抗花生四烯酸5-脂氧合酶活性和/或抗前列腺素E合酶活性的化合物。本专利技术的目的之一是鉴定作用于和干扰花生四烯酸5-脂氧合酶途径和/或前列腺素E合酶途径的化合物，特别是对花生四烯酸5-脂氧合酶和/或前列腺素E合酶具有抑制作用的化合物。本专利技术的另一个目的是鉴定具有抗炎症活性的化合物。本专利技术的另一个目的是鉴定对炎症性疾病有功效的化合物，特别是哮喘，动脉粥样硬化，疼痛，慢性阻塞性肺疾病，过敏性鼻炎，感染后炎症，关节炎，皮炎，疼痛，过敏如花粉热，自身免疫疾病例如红斑狼疮，炎症性肠病，例如克罗恩病，乳糜泻，痤疮，以及与花生四烯酸5-脂氧合酶途径和/或前列腺素E合酶途径的病理相关的其它疾病或牵涉到花生四烯酸5-脂氧合酶途径和/或前列腺素E合酶途径的疾病，例如癌症和/或阿尔茨海默氏病和/或中风。1.治疗专利的专家意见(2010)20(3),335-375。2.欧洲呼吸学杂志2012；40:724.741。3.过敏和临床免疫的当前意见2010February；10(1):60-66。4.生物化学药学70(2005)327-333。5.国际临床实践杂志April2007,61,4,663-676。
技术实现思路
2.技术方案为了解决上述问题，本专利技术所采用的技术方案如下：在一个方面，本专利技术涉及一种具有分子通式I的化合物：其中n为0或1；X1和X2彼此独立，在每次出现时，为CR5或N；Y是C1-C6亚烷基，其中亚烷基可以被一至两个C1-C3烷基基团取代；R1选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷氧基，-NH2，-NHR6，-NR7R8和-NH-(R9)n-R10，其中n为0或1；R2选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基,-NH2,-NHR6,-NR7R8和-NH-(R9)n-R10，其中n为0或1；R3选自以下基团包括氢,羟基，OR11,-NR7R8,C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，-C(O)NHR11,芳基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都可以用1-4个Ra基团独立地取代；R4选自以下基团包括-NH2,-N(R12)(V)pR13,-NH(V)p-OR14,-NHC(O)R15,以及如下分子式Ia所示的基团,其中，p为0或1；V是C1-C6亚烷基，其中亚烷基可以被一至三个C1-C3烷基，C3-C6环烷基或苯基取代，或者所述的亚烷基的一个碳原子形成一个C3-C6环烷基的一部分；R5选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基；R6选自以下基团包括C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C6卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述烷基，环烷基，卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团取代；R7和R8，在每一次出现时，均独立选自C1-C6烷基或者杂芳基；或者R7和R8彼此连接以形成四，五或六元杂环基或杂芳基，其中每一个所述杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团取代；R9是C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基可以被1至3个C1-C3烷基团取代；R10选自以下基团包括羟基，-OR11，-CN，-C(O)OR18，-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有分子通式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.31 US 62/031,3371.一种具有分子通式I的化合物：其中n为0或1；X1和X2彼此独立，在每次出现时，为CR5或N；Y是C1-C6亚烷基，其中亚烷基可以被一至两个C1-C3烷基取代；R1选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷氧基，-NH2，-NHR6，-NR7R8和-NH-(R9)n-R10，其中n为0或1；R2选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基，-NH2，-NHR6，-NR7R8和-NH-(R9)n-R10，其中n为0或1；R3选自以下基团包括氢,羟基，OR11，-NR7R8，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，-C(O)NHR11，芳基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都可以被1-4个Ra基团独立地取代；R4选自以下基团包括-NH2，-N(R12)(V)pR13，-NH(V)p-OR14，-NHC(O)R15，以及如下分子式Ia所示的基团,其中，p为0或1；V是C1-C6亚烷基，其中亚烷基可以被一至三个C1-C3烷基，C3-C6环烷基或苯基取代，或者所述的亚烷基的一个碳原子形成一个C3-C6环烷基的一部分；R5选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基；R6选自以下基团包括C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C6卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述烷基，环烷基，卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团取代；R7和R8，在每一次出现时，均独立选自C1-C6烷基或者杂芳基；或者R7和R8彼此连接以形成四，五或六元杂环基或杂芳基，其中每一个所述杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团取代；R9是C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基可以被1至3个C1-C3烷基团取代；R10选自以下基团包括羟基，-OR11，-CN，-C(O)OR18，-C(O)NH2，-C(NH)NH2，芳基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述芳基，杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团取代；R11，在每一次出现时，均独立选自以下基团包括芳基例如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团取代；R12选自以下基团包括氢，C1-C6烷基，C1-C4烷基-羟基和C1-C4烷基-烷氧基；R13选自以下基团包括氢，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C4烷基-羟基，羟基，-C(O)NH2，-C(O)OR18，-CN，C1-C3卤代烷基和杂环基，以及如下分子式Ib所示的基团，其中，n为0或1；A1为-O-，-CH2O-，-OCH2-，-S-，-SO2-，-SO2NH-，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)N(R7)-，-CH(OH)-，-CH(OR7)-，-NH-，-N(CH3)-或者-N(CH2COOR7)-；A2为-O-或者NH-；B选自以下基团包括芳基例如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述芳基，杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团所取代；R14选自以下基团包括氢，C1-C6烷基和芳基，其中每一个所述烷基和芳基可以独立地被一至四个卤素或C1-C3卤代烷氧基团所取代；R15为芳基，其中所述芳基可以被一至四个卤素所取代；R16选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基和羟基；R17选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基，-C(O)R11，-C(O)NHR11，-OR11和芳基，其中每一个所述烷基和芳基可以独立地被一至四个Ra基团取代；R18为氢或C1-C6烷基；R19选自以下基团包括氢，-OR22和-CH2OR22；R20选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，–C(O)Ra和C1-C6卤代烷氧基；R21选自以下基团包括氢，卤素和C1-C6烷基；R22选自以下基团包括C1-C6卤代烷基，芳基例如苯基或苄基，和杂芳基,其中每一个所述卤代烷基，芳基和杂芳基可以独立地被一至四个Ra基团所取代；Ra，在每一次出现时，均独立选自以下基团包括氢，卤素，C1-C3烷基，C3-C10环烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，羟基，C1-C3烷基羟基，–CH2ORc，–OCH2Rc，-ORc，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-C(NH)NH2，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺酰基，亚砜，杂环基，杂芳基和芳基如苯基，苄基，其中每一个所述的每个烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基均可独立地被一至四个C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，卤素，C1-C3卤代烷基，-CN，-C(O)NH2，-羧基,-CO2Et和杂芳基所取代；Rb和Rc，在每一次出现时，均独立选自以下基团包括氢，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C6烷基-O-烷基，C2-C10烯基，C1-C4烷氧基，C1-C3烷基羟基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，C1-C6卤代烷基，芳基如苯基或者苄基，杂芳基，和杂环基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，烷基-O-烷基，烯基，烷氧基，环烯基，炔基，卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基团都能独立地被1-4个C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，卤素，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，羟基，-C(O)NH2，羧基,-COOMe，-COOEt，-CN，-NO2，-NH2所取代；或者Rb和Rc彼此连接以形成4，5或6元的饱和或不饱和的环或杂环；以及这些化合物的药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，具有如下分子通式II：其中n为0或1；X1为CR5或N；Y为C1-C6亚烷基，其中所述亚烷基可以被一至两个C1-C3烷基基团所取代；R5选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基；R23选自以下基团包括氢，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述的芳基，杂芳基和杂环基均可独立地被一至四个Ra基团所取代；R24选自以下基团包括氢，C3-C10环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述的环烷基，芳基，杂芳基和杂环基均可独立地被一至四个Ra基团所取代；R25选自以下基团包括氢，-(V)pR26和-(V)p-OR14；其中，p为0或1；V是C1-C6亚烷基，其中亚烷基可以被一至三个C1-C3烷基或苯基取代，或者所述的亚烷基的一个碳原子形成一个C3-C6环烷基的一部分；R14选自以下基团包括氢，C1-C6烷基和芳基，其中每个所述的烷基和芳基均可独立地被一至四个卤素或C1-C3卤代烷氧基团所取代；R26选自以下基团包括氢，C1-C6烷基，-CN和C1-C3卤代烷基，以及如下分子式IIa所示的基团，其中，A2为-O-或者NH-；A3为-O-，-CH2O-，-OCH2-，或者–NH-；B选自以下基团包括芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述芳基，杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团所取代；R19选自以下基团包括氢，-OR22和-CH2OR22；R20选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；R21选自以下基团包括氢，卤素和C1-C6烷基；R22选自以下基团包括芳基例如苯基或苄基，和杂芳基,其中每个所述的芳基和杂芳基均可独立地被一至四个Ra基团所取代；Ra，在每一次出现时，均独立选自以下基团包括氢，卤素，C1-C3烷基，C3-C10环烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，羟基，C1-C3烷基羟基，–CH2ORc，–OCH2Rc，-ORc，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-C(NH)NH2，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺酰基，亚砜，杂环基，杂芳基和芳基如苯基，苄基，其中每个所述的烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基均可独立地被一至四个C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，卤素，C1-C3卤代烷基，-CN，-C(O)NH2，-羧基,-CO2Et和杂芳基所取代；Rb和Rc，在每一次出现时，均独立选自以下基团包括氢，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C6烷基-O-烷基，C2-C10烯基，C1-C4烷氧基，C1-C3烷基羟基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，C1-C6卤代烷基，芳基如苯基或者苄基，杂芳基，和杂环基，其中，每一个所述的烷基，烷基-O-烷基，烯基，烷氧基，环烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基团都能独立地被1-4个C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，卤素，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，羟基，-C(O)NH2，羧基,-COOMe,-COOEt，-CN，-NO2，-NH2所取代；或者Rb和Rc彼此连接以形成4，5或6元的饱和或不饱和的环或杂环；以及这些化合物的药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，具有如下分子通式III：其中n为0或1；X1为CR5或N；Y为C1-C6亚烷基，其中所述亚烷基可以被一至两个C1-C3烷基所取代；R5选自以下基团包括氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基；R23选自以下基团包括氢，C1-C6烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述的芳基，杂芳基和杂环基均可独立地被一至四个Ra基团所取代；R27选自以下基团包括氢，-R6，和-R9-R10；其中,R6选自以下基团包括C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C6卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团所取代；R9是C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基可以被1至3个C1-C3烷基团所取代；R10选自以下基团包括羟基，-OR11，-C(O)OR18，-C(O)NH2，芳基，杂芳基和杂环基，其中每一个所述的芳基，杂芳基和杂环基均可独立地被一至四个Ra基团所取代；R11，在每一次出现时，均独立选自以下基团包括芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基可以独立地被一至四个Ra基团所取代；R18为氢或C1-C6烷基；R28选自以下基团包括氢，-(V)pR29和-(V)p-OR14基团；其中，p为0或1；V是C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：金在昇，安徐贤，姜业金，东斯克·帕克，杨勇英，李度杨，李世渊，安基晔，金姜成，南克漾，康善喜，徐珉廷，徐沐杨，徐姜铮，韩俊成，金正焕，李相哲，崔佳喜，李允密，
申请(专利权)人：韩国巴斯德研究所，科瑞特有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR