辛夷脂素及其衍生物在制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及辛夷脂素及其衍生物新的医药用途，具体涉及辛夷脂素及其衍生物等在制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用。所述药物以辛夷脂素、辛夷脂素衍生物及其盐或溶剂化物为单一活性成分或作为活性成分之一，与一种或多种赋形剂组合，经常规方法制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂等经全身途径给药，用于预防或治疗特发性、左心疾病相关性、肺部疾病和(或)低氧所致性、慢性血栓栓塞性或未明原因的多种因素所致肺动脉高压。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，涉及辛夷脂素的新用途，尤其涉及辛夷脂素及其衍生物在制备治疗/预防肺动脉高压的新应用。
技术介绍
肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension，PAH)是临床常见的累及肺循环系统的极度恶性疾病，其主要特征是肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高，最终可导致患者右心衰竭而死亡。美国胸科医师学会发布的有关肺动脉高压诊断和治疗的循证医学临床实践最新指南中，将PAH定义为平均肺动脉压≥25mmHg、毛细血管压或左房压≤15mmHg。研究发现：该病平均发病年龄是36岁，75％的PAH患者死于诊断后的5年内，症状出现后平均生存期为2.8年；有右心衰表现者，平均生存时间小于1年。可见，PAH是近年来较常见的慢性综合病症，其治疗难度大，预后差，已成为全球医学研究的热点、难点。PAH的发病原因较为复杂，环境因素、遗传因素以及其他因素都有可能形成PAH，这些因素导致心血管的结构和功能发生变化，主要累及肺动脉和右心，具体表现为右心室肥厚，右心房扩张；肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏；肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄，闭塞，扭曲变形，呈丛状改变。2009年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会对肺动脉高压诊断分类进行了更新，新的分类包括动脉性PAH、左心疾病相关性PAH、肺部疾病和(或)低氧所致PAH、慢性血栓栓塞性PAH及未r>明原因的多种因素所致PAH五大类：①动脉性PAH，包括特发性PAH、可遗传性PAH、药物和毒物所致PAH、相关性PAH(先天性心脏病、门脉高压、结缔组织病、慢性溶血性贫血等)、新生儿持续性PAH；②左心疾病相关性PAH，包括收缩功能不全、舒张功能不全、瓣膜病；③肺部疾病或低氧血症所致PAH，包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、其他伴有限制性、阻塞性或混合性通气障碍的肺部疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病、发育异常等；④慢性血栓栓塞性PAH；⑤不明机制和(或)多种机制所致PAH，包括血液系统疾病、代谢性疾病等。其中肺部疾病和(或)低氧所致PAH是患者中最常见的类型，约占PAH总例数的36.12％。PAH的治疗一直是医学界的难题，也是当前医学研究最活跃的领域之一。传统PAH的内科治疗常针对右心功能不全和肺动脉原位血栓形成等症状的改善，主要包括吸氧、利尿、强心和抗凝等。近年，一些改善患者生活质量和临床预后的药物逐渐应用于临床，包括①钙离子拮抗剂，目前发现仅对10％的患者有效；②前列环素类药物，包括：依前列醇、曲前列环素、贝前列环素、伊洛前列环素；③内皮素受体拮抗剂，包括：波生坦、安贝生坦、塞他生坦；④磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，已上市的药物有：西地那非、他达拉非；⑤Rho激酶抑制剂，如法舒地尔；⑥他汀类药物：如辛伐他汀[高汉华，陈灿，黄石安.PAH研究进展.中国实用医药，2009，4(14)：229-232]。上述药物在治疗过程中存在如下问题：主要针对的是动脉性PAH，治疗靶点单一；存在对肺动脉选择性不强，产生患者体循环低血压的严重副反应；此外不良反应多、副作用大，患者生存质量下降也是临床治疗过程中的常见问题。因此，寻找和开发新型PAH治疗药物仍然是医药研究人员面临的艰巨任务之一。中医认为PAH与喘证、痰饮、肺胀、水气等临床症状相似，研究发现，一些中药及其有效成分也有防治PAH的作用，例如：肺心宁、复方薤白胶囊、桂枝茯苓丸、舒血宁、松龄血脉康胶囊、灯盏细辛、藜芦醇、川芎嗪、丹参酮ⅡA、汉防己甲素等[史万祥.中医药防治PAH的研究进展.临床实践，2013，127(2)：60-64]；但目前尚无特异性针对PAH治疗的中药制剂。辛夷为木兰科植物望春花(Magnolia biondii Pamp.)、玉兰(Magnolia denudate Desr.)或武当玉兰(Magnolia sprengeri Pamp.)的干燥花蕾，主产于河南、安徽、四川、陕西等地，始载于《唐草本》，有散风寒，通鼻窍的作用。近年来研究发现，辛夷脂素(Fargesin)是辛夷中的有效成分之一，属于双环氧木脂素类化合物，其分子式为：C21H22O6，结构式见图1，分子量为370.396，化学名为：5-[(1S,3aR,4R,6aR)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)tetrahydro-1H,3H-furo[3,4-c]furan-1-yl]-1,3-benzodioxole。辛夷脂素可分别从木兰科望春玉兰(Magnolia biondii Pamp.)的花蕾、木兰科虾夷辛夷(Magnolia kobus DC.var.borealis Sarg.)的叶、芸香科香果花椒(Zanthoxylum utile Huang)的根、芸香科多刺花椒(Zanthaxylum myriacanthum Wall.ex Hook)的茎皮、胡椒科华南胡椒(Piper austrosinense C.DC.)的地上部分、肉豆蔻科长豆蔻(Virola elongata Wurb)的果实、菊科菊蒿属植物小白菊(Chryanthemum Parthenium)的花蕾、马兜铃科舟叶马兜铃(Aristolochia cymbifera)的根、芸香科单面针(Zanthoxylum dissitum Hemsl)的叶、木兰科线萼辛夷(Magnolia fargesii Cheng)的花蕾、法氏辛夷(Magnolia fargesii Cheng)的花蕾等提取分离得到。辛夷脂素具有血小板活化因子受体拮抗活性，此作用强于其它的双环氧木脂素类化合物。此外，还具有抗炎、抗过敏、保肝及刺激糖摄取作用的报道[Sun-Sil Choi,et al.Fargesin,a component of Flos Magnoliae,stimulates glucose uptake in L6myotubes.J Nat Med,2013,67:320–326]。但至今未发现关于辛夷脂素可用于PAH治疗的任何报道。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供辛夷脂素制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用。本专利技术的第二目的在于提供辛夷脂素衍生物及其盐或溶剂化物制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用。其中，所述辛夷脂素衍生物为辛夷脂素卤代、磺化、硝化、羟化、烷氧化、酯化产物。辛夷脂素衍生物可成盐或溶剂化物，其中所述的盐包括钠盐、钾...

【技术保护点】
辛夷脂素在制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.辛夷脂素在制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用。
2.辛夷脂素衍生物及其盐或溶剂化物在制备治疗或预防肺动脉
高压药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述辛夷脂素衍
生物为辛夷脂素卤代、磺化、硝化、羟化、烷氧化、酯化产物。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的肺动
脉高压为动脉性和/或左心疾病相关性，其中动脉性肺动脉高压包括
特发性、可遗传性、药物和毒物所致和新生儿持续性肺动脉高压；左
心疾病相关性肺动脉高压包括心脏收缩功能不全、舒张功能不全、瓣
膜病引起的肺动脉高压。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的肺动
脉高压由肺部疾病和/或低氧所致，包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质
性...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小强，曹蔚，招明高，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61