一种苯并咪唑甲酯有关物质的制备制造技术

一种苯并咪唑甲酯有关物质的制备。本发明专利技术公开了一种达比加群酯有关物质制备方法及其用途。所述有关物质的结构如式3所示的化合物，可以将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应而得到。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物的相关物质，尤其涉及一种达比加群酯有关物质制备方法及其用途。
技术介绍
达比加群酯(对结构如式1所示的化合物)是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。专利WO1998037075指出，合成中间体1-甲基-2[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺(b)的过程如下：制备化合物(b)的过程中用到了盐酸乙醇，实验中发现乙醇中若含少量的甲醇可引起酯交换反应，而产生3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(即化合物3)，该有关物质较易产生。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，因此需要进行分离鉴定、来源分析、安全性研究和杂质限定确定等，要完成这些复杂的工作，首先需要得到有关物质，因此对结构如式3所示的有关物质进行合成并作为杂质对照品，对终产品的质量控制有着重要的意义。由于3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(化合物2)结构位阻大，片段不稳定，因此常规的酸催化法、酰氯法、活化酯法、酸酐法等酯化方法均不能较理想地对其甲酯化而获得化合物3。文献Org.ProcessRes.Dev.2014,18,744-750中提到化合物3的合成方法，采用化合物(a)作为起始原料经过水解等三步反应合成该有关物质(化合物3)，总收率57.9％，步骤较长，且要用到10mol/L的盐酸-甲醇溶液，条件较剧烈，操作不便。因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效地合成式3化合物的方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供达比加群酯合成中涉及的有关物质的制备方法及其用途。在本专利技术的第一方面，提供了一种结构如式2所示化合物的酯化方法，所述方法是将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应得到结构如式3所示的化合物；在另一优选例中，所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃；更优选四氢呋喃。在另一优选例中，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在本专利技术的第二方面，提供了一种结构如式3所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(1)将结构如式1所示的化合物水解得到结构如式2所示的化合物；和(2)将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应，得到结构如式3所示的化合物；在另一优选例中，步骤(1)中所述水解是与碱反应进行；所述碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钾；更优选氢氧化锂。在另一优选例中，步骤(1)中所述水解反应后调溶液酸碱度至pH2-7；更优选pH4-5。在另一优选例中，步骤(2)中所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃；更优选四氢呋喃。在另一优选例中，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在本专利技术的第三方面，提供了一种结构如式3所示的化合物的用途，用于结构如式1所示化合物的质量控制；和/或在结构如式1所示化合物原料和/或制剂有关物质检查时作为对照品。在本专利技术的第四方面，提供了一种用于结构如式1所示化合物的质量控制；和/或用于结构如式1所示化合物原料和/或制剂的有关物质检查的试剂盒，其中含有结构如式3所示的化合物；所述结构如式3所示化合物的纯度大于等于98.0％；优选大于等于99.0％。据此，本专利技术提供了一种简便、有效地合成式3化合物的方法。具体实施方式3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(化合物2)结构大，片段不稳定，因此成酯困难，专利技术人经过广泛而深入的研究，发现可以通过使用一些缩合剂使其成酯，并意外地发现使用这些缩合剂不但步骤简便，而且转化率高，所获3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(化合物3)的收率可非常高，从而首次有效地合成了达比加群酯(化合物1)合成工艺中涉及的有关物质。在此基础上，完成了本专利技术。如本文所用，“化合物1”、“式1化合物”和“结构如式1所示的化合物”可以互换使用，都是指下述化合物：依此类推，其他使用阿拉伯数字表示的化合物也是这样的含义。本专利技术涉及的化合物列表如下：如本文所用，“有关物质”是指在药品生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。本专利技术中所述的收率(yield)，是指实际获得的产物重量与理论计算所得的产物重量的比率。其中，实际获得的产物重量特别是指经过纯化后的产物重量，而不包含其它的副产物或是溶剂等不纯物。收率的计算方式如下式(I)所示：收率(yield)＝(实际获得产物重量)/(理论产物重量)×100％(I)化合物及其制备方法本专利技术提供了一种达比加群酯合成工艺中涉及的有关物质，即式3化合物，并且提供了该化合物的一种制备方法，即在适当的溶剂和缩合剂存在下，将式2化合物酯化为式3化合物。或者以达比加群酯(式1化合物)作为起始物，在碱性条件下水解得到式2化合物，然后再在适当的溶剂和缩合剂存在下，将式2化合物酯化为式3化合物。具体地，式3化合物的制备方法包括下述步骤：将结构如式2所示的化合物、有机溶剂、缩合剂和甲醇混合至反应完全，得到结构如式3所示的化合物。上述制备方法中涉及的有机溶剂选自下述的一种或一种以上：N,N-二甲基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如式2所示化合物的酯化方法，其特征在于，所述方法是将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应得到结构如式3所示的化合物；

【技术特征摘要】
1.一种结构如式2所示化合物的酯化方法，其特征在于，所述方法是将结构
如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应得到结构如式3所示的化合物；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自N,N-二甲基
甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃；优选四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚
胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-
四甲基脲六氟磷酸酯；优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
4.一种结构如式3所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步
骤：
(1)将结构如式1所示的化合物水解得到结构如式2所示的化合物；
(2)将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应，得到结构如式
3所示的化合物；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述水解是与碱
反应进行；所述碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钾；优选氢氧化锂。
6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰标，郭晔堃，韩强，钟静芬，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31