一种新氧氟沙星中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体的合成方法，所述合成方法为：先将2,3,4‑三氟硝基苯于氢氧化钾反应生成2,3‑二氟‑6‑硝基苯酚；再将2,3‑二氟‑6‑硝基苯酚与氯丙酮在一定条件下合成2‑丙酮氧基‑3,4‑二氟硝基苯，然后在2‑丙酮氧基‑3,4‑二氟硝基苯中加入乙醇和雷尼镍，并通入氢气，反应得到式(Ⅰ)化合物，式(Ⅰ)化合物与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应，并通过进一步反应得到式(Ⅱ)化合物，本发明专利技术制备得到的结构如(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体质量好，产率高，杂质少，合成方法适于推广应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种新氧氟沙星中间体的合成方法。
技术介绍
结构如式(Ⅱ)所示的化合物(化学名称为9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carboxylicacid-borontrifluoridecomplex)是合成广谱抗菌药新氧氟沙星(化学名称为9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carboxylicacid-borontrifluoridecomplex)的关键中间体。式(Ⅱ)化合物结构式如下：新氧氟沙星的结构式如下：氧氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。相关药品有氧氟沙星片、盐酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星胶囊、甲磺酸氧氟沙星片、甲磺酸氧氟沙星胶囊、氧氟沙星注射液、盐酸氧氟沙星注射液等。该品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌属等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素淋病奈瑟菌、产酶流感杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。该品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性，对厌氧菌的抗菌活性差。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新氧氟沙星中间体的合成方法，所制得的结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体质量好，收率高。为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体的合成方法，包括以下步骤：(1)2,3-二氟-6-硝基苯酚的合成a、向反应瓶中加入2,3,4-三氟硝基苯和二甲基亚砜，搅拌；b、调整温度到15～17℃开始滴加KOH溶液，滴加过程控制温度15～17℃；c、滴完后在15～17℃下搅拌反应3h；d、反应结束后在14～16℃下向反应体系中加入稀盐酸；e、搅拌1h后过滤，滤饼用水洗涤，洗涤三次；f、干燥后即得2,3-二氟-6-硝基苯酚；(2)2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯的合成a、向反应瓶中加入2,3-二氟-6-硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氢钾和碘化钾；b、搅拌，升温，回流反应8h；c、冷却反应液，过滤掉不溶物；d、滤液减压浓缩去除溶剂后，缓慢滴加35-40℃的水，析晶；e、过滤，滤饼用水洗涤，抽干；f、干燥后得2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯；(3)式(Ⅰ)化合物的合成a、向高压釜中投入2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙醇，搅拌15min后加入雷尼镍，搅拌20min；b、降温到-4℃，通入氢气，并严格控温；c、使体系于2℃/min的速率缓慢升温至35℃，并控制在35℃下反应，直至不吸氢为止；d、过滤掉雷尼镍，滤液减压浓缩去除溶剂后得式(Ⅰ)化合物；(4)式(Ⅱ)化合物的合成a、向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；b、缓慢加热升温，并进行减压浓缩以去除反应生成的乙醇；c、升温到125℃保持8h；d、降温至120℃，向反应体系中加入乙酸酐，保持在120～125℃反应1.5h；e、降温，加入三氟化硼四氢呋喃，然后升温并回流反应2h；f、反应液冷却到室温，加入二氯乙烷，搅拌30min后过滤；g、滤饼用甲醇洗涤，干燥后得式(Ⅱ)化合物。优选地，所述步骤(1)中：2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亚砜、KOH的质量比为1：2-2.5：0.8-1。优选地，所述步骤(1)中：KOH溶液为质量分数为32％的KOH溶液，稀盐酸为质量分数为7.6％的稀盐酸；所述KOH溶液与稀盐酸的质量比为1：2.2-2.5。优选地，所述步骤(2)中：2,3-二氟-6-硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氢钾、碘化钾的质量比为1：14-18：0.8-1：1.8-2.0：0.12-0.15。优选地，所述步骤(3)中：2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙醇、雷尼镍的质量比为1：7.5-8.5：0.74-0.76。优选地，所述步骤(4)中：式(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酸酐、三氟化硼四氢呋喃、二氯乙烷的质量比为1：1.25-1.30：1.8-2.0：0.95-1.0：4-5。本专利技术的有益效果是：本专利技术中通过优化反应条件后所得到的优化的反应路线，使制备得到的结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体质量好，产率高，杂质少，合成方法适用于推广应用。具体实施方式下面结合具体实施例进一步说明本专利技术的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。一种新氧氟沙星中间体的合成方法，包括以下步骤：(1)2,3-二氟-6-硝基苯酚的合成反应方程式：合成方法：a、向1000mL烧瓶中加入45.2g三氟硝基苯和99.5g二甲基亚砜，搅拌；b、调整温度到15～17℃开始滴加125g质量分数为32％KOH溶液，滴加过程控制温度15～17℃；c、滴完后在15～17℃下搅拌反应3h；d、反应结束后在14～16℃下向反应体系中加入290g质量分数为7.6％的稀盐酸；e、搅拌1h后过滤，滤饼以50g水/次洗涤，共洗涤三次；f、干燥后得到2,3-二氟-6-硝基苯酚38.8g；(2)2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯的合成反应方程式：合成方法：a、向1000mL四口圆底烧瓶中加入38.8g2,3-二氟-6-硝基苯酚、609.7g丙酮、32.6g氯丙酮、75g碳酸氢钾和5.1g碘化钾；b、搅拌，升温，回流反应8h；c、冷却反应液，过滤掉不溶物；d、滤液减压浓缩溶剂后，缓慢滴加320g35-40℃的水，析晶；e、过滤，滤饼用320g水洗涤，抽干；f、干燥后得到2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯44.6g；(3)式(Ⅰ)化合物的合成反应方程式：合成方法：a、向1L高压釜中投入44.6g2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、359.7g乙醇，搅拌15min后加入33.3g雷尼镍，搅拌20min；b、降温到-4℃，通入0.06MPa氢气，反应时有显著放热，注意控温；c、使体系于2℃/min的速率缓慢升温至35℃，控制在35℃以下反应，直至不吸氢为止(反应时间约为14h)；d、过滤掉雷尼镍，滤液减压浓缩去除溶剂后得到34g式(Ⅰ)化合物；(4)式(Ⅱ)化合物的合成反应方程式：合成方法：a、向500mL四口圆底烧瓶中加入34g式(Ⅰ)化合物，43.5g乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；b、缓慢加热升温，并进行减压浓缩以去除反应生成的乙醇；c、升温到125℃保持8h；d、降温至120℃，向反应体系中加入65.4g乙酸酐，保持在120-125℃反应2h；e、降温，加入三氟化硼四氢呋喃33.3g，然后升温并回流反应1h，保持2h；f、反应液冷却到室温，加入150g二氯乙烷，搅拌30min后过滤；g、滤饼用67本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)2,3‑二氟‑6‑硝基苯酚的合成a、向反应瓶中加入2,3,4‑三氟硝基苯和二甲基亚砜，搅拌；b、调整温度到15～17℃开始滴加KOH溶液，滴加过程控制温度15～17℃；c、滴完后在15～17℃下搅拌反应3h；d、反应结束后在14～16℃下向反应体系中加入稀盐酸；e、搅拌1h后过滤，滤饼用水洗涤，洗涤三次；f、干燥后即得2,3‑二氟‑6‑硝基苯酚；(2)2‑丙酮氧基‑3,4‑二氟硝基苯的合成a、向反应瓶中加入2,3‑二氟‑6‑硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氢钾和碘化钾；b、搅拌，升温，回流反应8h；c、冷却反应液，过滤掉不溶物；d、滤液减压浓缩去除溶剂后，缓慢滴加35‑40℃的水，析晶；e、过滤，滤饼用水洗涤，抽干；f、干燥后得2‑丙酮氧基‑3,4‑二氟硝基苯；(3)式(Ⅰ)化合物的合成a、向高压釜中投入2‑丙酮氧基‑3,4‑二氟硝基苯、乙醇，搅拌15min后加入雷尼镍，搅拌20min；b、降温到‑4℃，通入氢气，并严格控温；c、使体系于2℃/min的速率缓慢升温至35℃，并控制在35℃下反应，直至不吸氢为止；d、过滤掉雷尼镍，滤液减压浓缩去除溶剂后得式(Ⅰ)化合物；(4)式(Ⅱ)化合物的合成a、向反应瓶中加入(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；b、缓慢加热升温，并进行减压浓缩以去除反应生成的乙醇；c、升温到125℃保持8h；d、降温至120℃，向反应体系中加入乙酸酐，保持在120～125℃反应1.5h；e、降温，加入三氟化硼四氢呋喃，然后升温并回流反应2h；f、反应液冷却到室温，加入二氯乙烷，搅拌30min后过滤；g、滤饼用甲醇洗涤，干燥后得式(Ⅱ)化合物。...

【技术特征摘要】
1.一种结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)2,3-二氟-6-硝基苯酚的合成a、向反应瓶中加入2,3,4-三氟硝基苯和二甲基亚砜，搅拌；b、调整温度到15～17℃开始滴加KOH溶液，滴加过程控制温度15～17℃；c、滴完后在15～17℃下搅拌反应3h；d、反应结束后在14～16℃下向反应体系中加入稀盐酸；e、搅拌1h后过滤，滤饼用水洗涤，洗涤三次；f、干燥后即得2,3-二氟-6-硝基苯酚；(2)2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯的合成a、向反应瓶中加入2,3-二氟-6-硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氢钾和碘化钾；b、搅拌，升温，回流反应8h；c、冷却反应液，过滤掉不溶物；d、滤液减压浓缩去除溶剂后，缓慢滴加35-40℃的水，析晶；e、过滤，滤饼用水洗涤，抽干；f、干燥后得2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯；(3)式(Ⅰ)化合物的合成a、向高压釜中投入2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙醇，搅拌15min后加入雷尼镍，搅拌20min；b、降温到-4℃，通入氢气，并严格控温；c、使体系于2℃/min的速率缓慢升温至35℃，并控制在35℃下反应，直至不吸氢为止；d、过滤掉雷尼镍，滤液减压浓缩去除溶剂后得式(Ⅰ)化合物；(4)式(Ⅱ)化合物的合成a、向反应瓶中加入(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；b、缓慢加热升温，并进行减压浓缩以去除反应生成的乙醇；c、升温到125℃保持8h；d...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨会来，毛杰，孙学喜，
申请(专利权)人：千辉药业安徽有限责任公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34