一种磷霉素钙原料药的生产方法技术

本发明专利技术公开了一种磷霉素钙原料药的生产方法，通过在顺式丙烯膦酸的反应液中加入拆分试剂苯乙胺，从而形成消旋体，然后再加入氧化试剂形成环氧丙烯膦酸，顺式丙烯膦酸的环氧化产生外消旋的混合物是整个合成反应的关键步骤，催化剂的加入能够使顺式丙烯膦酸在较低的温度下实现环氧化，ZSM

【技术实现步骤摘要】
一种磷霉素钙原料药的生产方法


[0001]本专利技术属于原料药制备
，涉及一种磷霉素钙原料药的生产方法。

技术介绍

[0002]磷霉素(fosfomycin,FOM)，其化学结构为左旋顺1，2—环氧丙基磷酸，化学结构简单，极性强，分子量为138.02，因其独特的化学结构而具有独特的抗菌机制，通过阻止肽聚糖的合成而阻断细菌细胞壁的合成达到抗菌活性，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都具有杀灭作用，是一类小分子新型抗生素。现多以人工合成。因其分子量小，组织渗透性好，在体内组织分布广泛，抗菌谱广，其化学性质稳定，在体内几乎不降解，多以原型通过尿液排出，安全性比较高，所以，磷霉素类药物在临床上的应用也非常广泛。
[0003]原研工艺采用Glamkowski合成法，进行手性拆分生产磷霉素(R)
‑1‑
苯乙胺盐，收率达32.5％，该工艺存在混旋盐拆分过程操作繁琐、能耗大，拆分技术不易掌握，收率不稳定等问题，而后，有文献相继报道了以钨酸钠或钼酸钠催化顺丙烯膦酸
‑
(R)
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺盐环氧化合成磷霉素(R)
‑1‑
苯乙胺盐的工艺，收率在28％
‑
30％，该类工艺决了混旋盐拆分繁琐的问题，但收率并没有提升，且使用的催化剂存在回收困难，在磷霉素中有残余，而引起重金属的毒副作用，因此亟需开发一种磷霉素钙原料药的生产方法来解决上述问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种磷霉素钙原料药的生产方法。
[0005]本专利技术要解决的技术问题：
[0006]有文献相继报道了以钨酸钠或钼酸钠催化顺丙烯膦酸
‑
(R)
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺盐环氧化合成磷霉素(R)
‑1‑
苯乙胺盐的工艺，收率在28％
‑
30％，该类工艺决了混旋盐拆分繁琐的问题，但收率并没有提升，且使用的催化剂存在回收困难，在磷霉素中有残余，而引起重金属的毒副作用。
[0007]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0008]一种磷霉素钙原料药的生产方法，包括以下步骤：
[0009]步骤A1，将顺丙烯膦酸加入三口烧瓶中，加入乙醇溶液，于180
‑
200rpm速率下搅拌，控制温度35
‑
38℃，以1
‑
3滴/秒滴入(R)
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺，滴加结束后，升温至40℃，恒温反应1.5
‑
2小时，再于0℃条件下抽滤，滤饼用环己烷洗涤2
‑
3次，转移至50
‑
55℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得中间体1；
[0010]反应过程如下：
[0011][0012]步骤A2，向三口烧瓶中加入步骤A1制备的中间体1和乙醇溶液，于200
‑
210rpm速率下搅拌并升温至45℃，直至中间体1溶解，加入催化剂、磷酸一氢钠，然后用恒压滴液漏斗以1
‑
2滴/秒滴入双氧水，滴加结束后，升温至60℃，恒温反应3
‑
3.5小时，趁热抽滤，滤液于
‑
10℃冷冻干燥10
‑
12小时，再转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得磷霉素钙原料药。
[0013]反应过程如下：
[0014][0015]进一步，步骤A1所述的顺丙烯膦酸、乙醇溶液、(R)
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺的用量比为0.23
‑
0.31mol：80
‑
90mL：0.24
‑
0.33mol，乙醇溶液的体积分数为76％。
[0016]进一步，步骤A2所述的乙醇溶液、催化剂、磷酸一氢钠、双氧水的用量比为130
‑
140mL：3
‑
4g：0.3
‑
0.4g：25
‑
30mL，双氧水的质量分数为35％，乙醇溶液的体积分数为65％。
[0017]进一步，所述的催化剂由如下步骤制成：
[0018]步骤S1，取ZSM
‑
5分子筛，置入400
‑
450℃的马弗炉，焙烧4小时后，加入NaOH溶液并加热至70℃，反应1小时后取出置入冰浴中冷却15分钟后抽滤，滤饼用去离子水洗涤2
‑
3次，再在70℃烘干，制得改性ZSM
‑
5分子筛；
[0019]步骤S2，取钼酸钠、钨酸钠加入烧瓶中，加入去离子水搅拌至溶解，滴加磷酸溶液，再加入步骤S2制备的改性ZSM
‑
5分子筛，于230
‑
250rpm转速下搅拌并升温至60
‑
65℃，反应7
‑
10小时后降至室温，减压抽滤，滤饼用去离子水洗至中性，在于55
‑
60℃下干燥3
‑
4小时，制得催化剂。
[0020]进一步，步骤S1所述的ZSM
‑
5分子筛、NaOH溶液的用量比为2
‑
3g：140
‑
150mL，NaOH溶液的浓度为0.5mol/L。
[0021]进一步，步骤S2所述的钼酸钠、钨酸钠、去离子水、磷酸溶液、改性ZSM
‑
5分子筛的用量比为40
‑
50g：5
‑
10g：500
‑
600mL：15
‑
20mL：20
‑
30g，磷酸溶液的质量分数为80％。
[0022]本专利技术的有益效果：本专利技术通过在顺式丙烯膦酸的反应液中加入拆分试剂苯乙胺，从而形成消旋体，然后再加入氧化试剂形成环氧丙烯膦酸，顺式丙烯膦酸的环氧化产生外消旋的混合物是整个合成反应的关键步骤，催化剂的加入能够使顺式丙烯膦酸在较低的温度下实现环氧化，ZSM
‑
5分子筛的加入充当催化剂载体，使催化剂保持良好的晶体结构，钨酸钠和钼酸钠很好地分散在ZSM
‑
5分子筛的孔道中，不仅避免催化剂与产物混合影响产物的纯度，并且有效回收催化剂，反复循环使用，更加环保经济，此外，钼酸钠、钨酸钠的协同催化，也使磷霉素(R)
‑1‑
苯乙胺盐的收率增加到51.2％，减少钨的添加量，也降低了对人体的伤害，更加安全。
具体实施方式
[0023]下面将结合实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0024]实施例1<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷霉素钙原料药的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤A1，将顺丙烯膦酸加入三口烧瓶中，加入乙醇溶液，于180
‑
200rpm速率下搅拌，控制温度35
‑
38℃，以1
‑
3滴/秒滴入(R)
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺，滴加结束后，升温至40℃，恒温反应1.5
‑
2小时，再于0℃条件下抽滤，滤饼用环己烷洗涤2
‑
3次，转移至50
‑
55℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得中间体1；步骤A2，向三口烧瓶中加入步骤A1制备的中间体1和乙醇溶液，于200
‑
210rpm速率下搅拌并升温至45℃，直至中间体1溶解，加入催化剂、磷酸一氢钠，然后用恒压滴液漏斗以1
‑
2滴/秒滴入双氧水，滴加结束后，升温至60℃，恒温反应3
‑
3.5小时，趁热抽滤，滤液于
‑
10℃冷冻干燥10
‑
12小时，再转移至50℃真空干燥箱中干燥至无减重，制得磷霉素钙原料药。2.根据权利要求1所述的一种磷霉素钙原料药的生产方法，其特征在于：步骤A1所述的顺丙烯膦酸、乙醇溶液、(R)
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺的用量比为0.23
‑
0.31mol：80
‑
90mL：0.24
‑
0.33mol，乙醇溶液的体积分数为76％。3.根据权利要求1所述的一种磷霉素钙原料药的生产方法，其特征在于：步骤A2所述的乙醇溶液、催化剂、磷酸一氢钠、双氧水的用量比为130
‑
140mL：3
‑
4g...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛杰，张志伟，袁勇，
申请(专利权)人：千辉药业安徽有限责任公司，
类型：发明
国别省市：