一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种4,6‑双卤代间苯二腈的制备方法，通过采用廉价易得的2,4‑双卤代苯甲酸为原料，经过卤化反应、酰胺化反应、脱水反应、硝化反应、还原反应、重氮化反应、取代反应合成4,6‑双卤代间苯二腈；总收率可达到21.5％。该工艺路线原料廉价易得，副产物少，纯化处理工序简单，易于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法
本专利技术涉及药物中间体合成
，尤其是一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法。
技术介绍
卤代间苯二腈是重要的化工医药中间体，能够用于制备杀虫剂5-氯-2,4,6-三氟间苯二甲腈；抗癌药物3-氨基-4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-甲腈；几丁质抑制剂3-氨基-2,5,6-三氯间苯二甲腈；杀真菌药物2,4,5-三氯-6-羟基间苯二甲腈等，可见，对于卤代间苯二腈的应用范围较广，需求量也较多。现有技术中，对于卤代间苯二腈产品的合成，主要是单取代或者三取代的卤代间苯二腈，对于双卤代间苯二腈的合成路线的研究存在少量的报道，如Kim,Mounggon等人报道的双取代间苯二腈合成路线，以1-溴-2,4-二氟苯为原料，先与溴素反应生成1,5-二溴-2,4-二氟苯，1,5-二溴-2,4-二氟苯与氰化铜反应制目标产物4,6-二氟间苯二腈。再如Nazarpack-Kandlousy,Noureddin等人以1,5-二溴-2,4-二氟苯为原料，与氰化铜反应制目标产物4,6-二氟间苯二腈。可见，现有技术中采用的原料价格较为昂贵，得到的产品的收率低，副产物较多，使得纯化过程需要经柱层析纯化，处理工艺复杂。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术提供一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法。具体是通过以下技术方案得以实现的：以2,4-双卤代苯甲酸为原料，经卤化反应、酰胺化反应、脱水反应、硝化反应、还原反应、重氮化反应和取代反应合成4,6-双卤代间苯二腈，具体的合成路线为：，其中，X1为氟或氯，X2为氟或氯。在上述的卤代反应中，采用的溶剂为干燥的四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或吡啶；卤代试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；反应温度为回流温度，反应时间为1-5h；卤代试剂与2,4-双卤代苯甲酸的摩尔比为1.5-10:1；催化剂加入量为滴管滴加，每100g2,4-双卤代苯甲酸加入3-4滴。酰胺化反应中，酰胺化试剂为氨水，反应时间在-10℃下反应0.5h后，再在室温下反应0.5-1h。脱水反应步骤中，采用的溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺；脱水剂为三氯氧磷；反应时间在-15℃反应0.5h后，再在室温反应5-10h，脱水剂与2,4-二卤苯甲酰胺的摩尔比为2-10:1。硝化反应中，采用的溶剂为浓硫酸；硝化剂为发烟硝酸；反应时间在-10℃下反应0.5h后，再在室温反应1-5h，硝化剂与2,4-二卤苄腈的摩尔比为2-20:1。还原反应中，采用的溶剂为无水乙醇，反应试剂为冰乙酸，还原剂为铁粉；反应时间为室温下反应0.5-3h后，再在50℃下反应1-5h，还原剂与2,4-二卤-5-硝基苄腈摩尔比为1-5:1。重氮化反应中，重氮化试剂为亚硝酸钠水溶液和碘化钾水溶液，具体在应用重氮化试剂进行反应的过程中，是将5-氨基-2,4-二卤苄腈与亚硝酸钠水溶液在-10℃反应1-3h，再滴加碘化钾水溶液保温反应1-5h，亚硝酸钠水溶液的加入量以亚硝酸钠计与5-氨基-2,4-二卤苄腈的摩尔比为1-3:1，碘化钾水溶液的加入量以碘化钾计与5-氨基-2,4-二卤苄腈的摩尔比为1-5:1。取代反应中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；催化剂为四(三苯基膦)钯；取代试剂为氰化锌，反应时间为在室温下反应0.5h后，再在120℃下反应10-12h；取代试剂与2,4-二卤-5-碘苄腈摩尔比为0.5-1:1。所述的亚硝酸钠水溶液的摩尔浓度为1mol/L；所述的碘化钾水溶液的摩尔浓度为0.5mol/L。通过采用廉价易得的2,4-双卤代苯甲酸为原料，经过卤化反应、酰胺化反应、脱水反应、硝化反应、还原反应、重氮化反应、取代反应合成4,6-双卤代间苯二腈，总收率可达到21.5％。该合成路线原料廉价易得，副产物少，纯化处理工序简单，易于实现工业化生产。具体实施方式下面结合具体的实施方式来对本专利技术的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。实施例1A.2,4-二氯苯甲酰氯的制备在1000mL单口瓶中，将2,4-二氯苯甲酸(100.0g，523.5mmol)溶于干燥四氢呋喃(200mL)，加入4滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺，氯化亚砜(93.4g，785.3mmol)。回流反应5h。反应完毕，反应液减压浓缩，待用。B.2,4-二氯苯甲酰胺的制备在1000mL三口瓶中，加入氨水(500mL)，降温至-10℃，滴加浓缩液，保温反应0.5h，室温反应1h。反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯苯甲酰胺95.0g，收率为95.5％。C.2,4-二氯苄腈的制备在1000mL三口瓶中，将2,4-二氯苯甲酰胺(95.0g，500.1mmol)、溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(280mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(383.4g，2500.4mmol)，保温反应0.5h，室温反应7h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤得2,4-二氯苄腈71.1g，收率为82.6％。D.2,4-二氯-5-硝基苄腈的制备在1000mL三口瓶中，将2,4-二氯苄腈(71.1g，413.2mmol)溶于浓硫酸(110mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(169.2g，2685.9mmol)，保温反应0.5h，室温反应4h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯-5-硝基苄腈75.6g，收率为84.3％。E.5-氨基-2,4-二氯苄腈的制备在1000mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-硝基苄腈(75.6g，348.5mmol)溶于无水乙醇(500mL)，加入冰乙酸(125.6g，2091.0mmol)，分批次加入还原性铁粉(58.4g，1045.5mmol)，室温反应1h，50℃反应4h。反应完毕，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(80ml×5)洗涤，收集滤液，乙酸乙酯(200ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(30mL)打浆，抽滤得5-氨基-2,4-二氯苄腈53.8g，收率为82.5％。F.2,4-二氯-5-碘苄腈的制备在5000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氯苄腈(53.8g，287.6mmol)，降温至-10℃，滴加1mol/L的亚硝酸钠(29.8g，431.4mmol)水溶液，保温反应2h，滴加0.5mol/L的碘化钾(71.6g，431.4mmol)水溶液，保温反应4h。反应完毕，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(30mL)打浆，抽滤得2,4-二氯-5-碘苄腈42.9g，收率为50.1％。G.4,6-二氯间苯二腈的制备在500mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-碘苄腈(42.9g，144.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(180ml)，加入氰化锌(10.2g，86.5mmol)和四(三苯基磷)钯(9.0g，7.2mmol)，室温反应0.5h，120℃反应10h。反应完毕，趁热抽滤，滤液倒入冰水中即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(20mL)打浆，抽滤即得目标产物4,6-二氯间苯二腈20.1g，收率为70.7％。1HNMR(400MHz,CD本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4,6‑双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，合成路线如下：，其中，X1为氟或氯，X2为氟或氯。2.如权利要求1所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将通式I的化合物溶于溶剂a中，在催化剂a作用下与卤代试剂，在回流温度下反应得到通式II的化合物；(2)通式II的化合物与酰胺化试剂在温度为-10℃反应后，再在室温下反应，得到通式III的化合物；(3)将通式III的化合物溶于溶剂b中，加入脱水剂，在温度为-15℃反应后，再在室温下反应，得到通式IV的化合物；(4)将通式IV的化合物溶于溶剂c中，滴加硝化剂，在温度为-10℃反应后，再在室温下反应，得到通式V的化合物；(5)将通式V的化合物溶于溶剂d中，加入冰乙酸和还原剂，在室温下反应后，再在50℃反应，得到通式VI的化合物；(6)通式VI的化合物与亚硝酸钠水溶液在温度为-10℃反应后，再滴加碘化钾水溶液继续保温反应，得到通式VII的化合物；(7)将通式VII的化合物溶于溶剂b中，加入取代试剂和催化剂b，在室温下反应后，再在120℃反应，得到4,6-双卤代间苯二腈。3.如权利要求1或2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄筑艳，李琴，凌志新，乐意，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52