一种塔格瑞斯中间体1‑甲基吲哚的合成方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，特别涉及一种塔格瑞斯中间体1‑甲基吲哚的合成方法。该塔格瑞斯中间体1‑甲基吲哚的合成方法，其特征在于：以溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯为原料，操作简单，反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于控制，后处理简单，避免了使用剧毒品硫酸二甲酯，无毒无害，属绿色合成工艺，且产品质量稳定，纯度高，收率高适用于实验室及工业化生产。

A method for synthesizing tower methylindole the intermediate 1.

The present invention relates to the field of organic synthesis, especially relates to a synthesizing method of tower 1 methyl indole intermediates. The synthetic method of the tower. The intermediate 1 methylindole, which is characterized in that: with solvent, indole, alkali carbonate, two methyl ester as raw materials, simple operation, reaction materials relatively easy, the price is reasonable, mild reaction conditions, easy control, simple postprocessing, prevents toxic two sulfuric acid methyl ester, non-toxic and harmless that belongs to the green synthesis technology and stable product quality, high purity and yield of Gao Shi used for laboratory and industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，特别涉及一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法。
技术介绍
1-甲基吲哚是合成塔格瑞斯的关键中间体。2016年1月7日，FDA批准阿斯利康新药塔格瑞斯正式上市，其是治疗非小细胞晚期肺癌的药物。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期。近几十年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，男性肺癌占各种癌病死因的第一位，女性则仅次于乳腺癌占第二位。1-甲基吲哚也是其他有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，也可应用于染料生产方面。1-甲基吲哚中间体比较新颖，有很大的应用价值。目前公开了一种1-甲基吲哚的合成方法，包括以下步骤：取20g吲哚，3g四丁基溴化铵，100mL30%液碱加入四口烧瓶中，升温至60℃，搅拌至吲哚全部溶解，滴加硫酸二甲酯25.8g，约30min滴加完毕，继续反应2h，补加硫酸二甲酯25g。检测吲哚残留小于2%，停止反应，加水100mL，静置分层得粗品，精馏得成品，收率80%。该方法使用了剧毒品硫酸二甲酯，制备过程容易出现危险，不适于实验室及工业化生产。
技术实现思路
本专利技术为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种操作简单、产率高，不使用剧毒品的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）向反应瓶中加入溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯，搅拌，升温至发生回流反应；（2）停止加热，待不回流，取样检测；（3）向步骤（2）所得溶液中补加碳酸二甲酯，然后升温至发生回流并继续反应；（4）将步骤（3）所得溶液降至室温，然后补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；（5）将步骤（4）所得溶液降至室温，然后再次补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；（6）将步骤（5）所得溶液停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应。（7）将步骤（6）停止反应后所得溶液进行减压蒸馏，得到粗品；（8）将步骤（7）所得粗品，加水搅拌后，静置待分层，下层为1-甲基吲哚粗品，上层为水层；（9）将步骤（8）所得1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶中，加入抗氧化剂，进行减压精馏，收集馏分，得1-甲基吲哚成品。进一步的，步骤（1）中溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯的摩尔比为（5.0-8.0）：（0.8-1.1）：（0.4-0.6）：（0.9-1.2）。步骤（1）所述溶剂为环戊酮，碱为碳酸钾，为反应提供弱碱性环境。步骤（1）回流温度为120℃，回流反应时间为2小时。步骤（3）碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1：0.4-0.6，升温回流温度为115-120℃，回流反应4小时。步骤（4）碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1：0.3-0.4，升温回流温度为115-120℃，回流反应2小时。步骤（5）碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1：0.3-0.4，升温回流温度为115-120℃，回流反应12小时。步骤（7）所述减压蒸馏条件为0.1MPa，温度50-70℃。步骤（8）所述水的加入量与吲哚的摩尔比为1:10-12，搅拌30分钟，在30-35℃时静置2小时。步骤（9）所述减压精馏的压力为-0.1MPa，收集122-126℃馏分。本专利技术的合成方法所涉及的反应方程式如下：本专利技术的有益效果是：本专利技术的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法操作简单，反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于控制，后处理简单，避免了使用剧毒品硫酸二甲酯，无毒无害，属绿色合成工艺，且产品质量稳定，纯度高，收率高适用于实验室及工业化生产。具体实施方式下面通过具体实施方案对本专利技术作进一步详细描述，但这些实施实例仅在于举例说明，并不对本专利技术的范围进行限定。实施例1：将140.6g的环戊酮，20g的吲哚，10g的碳酸钾，10.3g的碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯5.1g，升温至115℃至回流，反应4小时；然后降至室温补加碳酸二甲酯3.3g，升温至115℃至回流继续反应2小时；然后再降至室温补加碳酸二甲酯3.3g，升温115℃至回流继续反应12小时；停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应，减压蒸馏出约90%的溶剂，压力约为0.1MP，温度约为50-70℃，刚开始要慢，否则冲料，像剩余产品中加入200g水，搅拌30分钟，30-35℃时静置2小时，分层，下层为1-甲基吲哚粗品23g，上层为水层；把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶，加入抗氧化剂，进行减压精馏，控制压力-0.1MPa，收集122～126℃馏分，得1-甲基吲哚成品。摩尔收率95%，纯度≥99.5%，水分≤0.1%，有关物质≤0.1%。实施例2：将100.4g环戊酮，16g吲哚，8g碳酸钾，8.4g碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯4.1g，升温至116℃至回流，反应4小时；然后降至室温，补加碳酸二甲酯3.1g，升温至116℃至回流继续反应2小时；然后再降至室温补加碳酸二甲酯3.1g，升温116℃至回流继续反应12小时；停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应，减压蒸馏出约90%的溶剂，压力约为0.1MP，温度约为50-55℃，刚开始要慢，否则冲料，像剩余产品中加入180g水，搅拌30分钟，30-35℃时静置2小时，分层，下层为1-甲基吲哚粗品19g，上层为水层；把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶，加入抗氧化剂，进行减压精馏，控制压力-0.1MPa，收集122～126℃馏分，得1-甲基吲哚成品。摩尔收率96%，纯度≥99.5%，水分≤0.1%，有关物质≤0.1%。。实施例3：将160.7g环戊酮，22g吲哚，12g碳酸钾，11.24g碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯6.2g，升温至120℃至回流，反应4小时；然后降至室温补加碳酸二甲酯4.1g，升温至120℃至回流继续反应2小时；然后再降至室温补加碳酸二甲酯4.1g，升温120℃至回流继续反应12小时；停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应，减压蒸馏出约90%的溶剂，压力约为0.1MP，温度约为65-70℃，刚开始要慢，否则冲料，像剩余产品中加入220g水，搅拌30分钟，30-35℃时静置2小时，分层，下层为1-甲基吲哚粗品26.1g，上层为水层；把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶，加入抗氧化剂，进行减压精馏，控制压力-0.1MPa，收集122～126℃馏分，得1-甲基吲哚成品。摩尔收率97%，纯度≥99.5%，水分≤0.1%，有关物质≤0.1%。实施例4：将110.8g环戊酮，18g吲哚，9g碳酸钾，9.5g碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯4.7g，升温至115℃至回流，反应4小时；然后降至室温补加碳酸二甲酯3.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种塔格瑞斯中间体1‑甲基吲哚的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）向反应瓶中加入溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯，搅拌，升温至发生回流反应；（2）停止加热，待不回流，取样检测；（3）向步骤（2）所得溶液中补加碳酸二甲酯，然后升温至发生回流并继续反应；（4）将步骤（3）所得溶液降至室温，然后补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；（5）将步骤（4）所得溶液降至室温，然后再次补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；（6）将步骤（5）所得溶液停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应。（7）将步骤（6）停止反应后所得溶液进行减压蒸馏，得到粗品；（8）将步骤（7）所得粗品，加水搅拌后，静置待分层，下层为1‑甲基吲哚粗品，上层为水层；（9）将步骤（8）所得1‑甲基吲哚粗品加入精馏瓶中，加入抗氧化剂，进行减压精馏，收集馏分，得1‑甲基吲哚成品。

【技术特征摘要】
1.一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）向反应瓶中加入溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯，搅拌，升温至发生回流反应；（2）停止加热，待不回流，取样检测；（3）向步骤（2）所得溶液中补加碳酸二甲酯，然后升温至发生回流并继续反应；（4）将步骤（3）所得溶液降至室温，然后补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；（5）将步骤（4）所得溶液降至室温，然后再次补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；（6）将步骤（5）所得溶液停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应。（7）将步骤（6）停止反应后所得溶液进行减压蒸馏，得到粗品；（8）将步骤（7）所得粗品，加水搅拌后，静置待分层，下层为1-甲基吲哚粗品，上层为水层；（9）将步骤（8）所得1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶中，加入抗氧化剂，进行减压精馏，收集馏分，得1-甲基吲哚成品。2.根据权利要求1所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（1）中溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯的摩尔比为（5.0-8.0）：（0.8-1.1）：（0.4-0.6）：（0.9-1.2）。3.根据权利要求1或2所述的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（1）所述溶剂为环戊酮，碱为碳酸钾。4.根据权利要求1所述的塔...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈成文，方金印，颜猛，
申请(专利权)人：山东国润生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37