本发明专利技术涉及一种聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体的制备及其应用。本发明专利技术的纳米晶体由聚乙二醇化的紫杉醇与紫杉醇组成，首先以亲水性聚合物聚乙二醇(PEG)、紫杉醇(PTX)和小分子连接剂为起始原料，制备成聚乙二醇化紫杉醇(PEG‐PTX)，然后以此为修饰剂，制备聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体(PEG‐PTX‐NCs)，所制备的聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，粒径较小，载药量可达80％以上，具有长循环作用，增加了紫杉醇的抗肿瘤效果。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术涉及。本专利技术的纳米晶体 由聚乙二醇化紫杉醇与紫杉醇组成，属于药物制剂领域。
技术介绍
： 紫杉醇（paclitaxel，PTX)是20世纪60年代从红豆杉属植物紫杉的树干和树皮 中提取并开发出的一种广谱天然抗癌药，临床首选用于乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤治疗的 一线化疗药物。临床常用的紫杉醇注射剂具有较多不良反应，而且患者经过首次化疗后，体 内残存的肿瘤细胞易对紫杉醇产生极度耐药，这经常导致紫杉醇化疗的失败。因此开发一 种能同时减少不良反应和耐药性的紫杉醇新制剂具有重要临床应用价值和意义。 但是，紫杉醇是一种溶解度极低的化合物（水中溶解度大约0. 3 μ g/ml)，为了配 制成达到临床用药浓度的紫杉醇注射剂，需要加入大量的增溶剂，商业产品Taxol?就是加入 了 50%的聚氧乙稀蓖麻油（Cremophor EL)。Cremophor EL严重的毒副作用促使药物开发 者探索紫杉醇的新剂型，比如制备水溶性前药、脂质体、胶束、纳米粒等。这些新型紫杉醇给 药系统虽然克服了聚氧乙烯蓖麻油的毒副作用，但大量载体材料的引入，同样对人体具有 一定的副作用。 纳米晶体药物由于没有或很少载体材料、大大提高药物的生物利用度等优点，近 年来备受关注，是目前解决难溶性药物给药问题较好的手段。公开号为CN103768046的专 利公开了一种注射用紫杉醇纳米晶体及其制备方法，但是所制备的紫杉醇纳米晶体进入体 内以后，很容易被网状内皮系统（RES)识别，被当作异物吞噬，蓄积在RES丰富的组织，比如 肝和脾，引起血药浓度的急剧降低。为了逃避RES的识别和吞噬，延长药物在体内的循环 时间，将药物载体隐形化是常用的手段。这种隐形化的载体不仅能够避免网状内皮系统的 吞噬，显著延长药物在体内的循环时间，同时还能借助肿瘤组织血管的透过性增强及滞留 (EPR)效应被动靶向于肿瘤组织，使药物在肿瘤组织保持较高浓度，药物载体被覆聚乙二醇 可以实现隐形化。
技术实现思路
： 本专利技术的目的是提供一种稳定的疏水性药物与其聚乙二醇衍生物形成的纳米晶 体制备方法及其应用，提高疏水性药物的载药量，减少辅料的毒性。通过纳米晶体表面被覆 聚乙二醇，实现纳米晶体的隐形化，减少RES的识别和吞噬，延长纳米晶体在体内的循环时 间，提高药物的作用效果。 本专利技术通过以下技术方案实现上述目的： 本专利技术提供一种聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，该晶体中，紫杉醇占总重的50? 90 %，聚乙二醇化紫杉醇占总重的10?50 %，其粒径为100?800nm，作为晶体，其有关的X 射线衍射（XRD)数据如附图1所示，该晶体在2 Θ为5. 1，10. 5, 12. 6, 20. 4, 22. 4处有特征 峰。 本专利技术的纳米晶体，其中的聚乙二醇分布在纳米晶体的表面和内部。 本专利技术的纳米晶体由聚乙二醇化紫杉醇和紫杉醇制备而成，其表面由聚乙二醇修 饰，聚乙二醇化紫杉醇可以吸附在紫杉醇纳米晶体表面，也可以是其分子结构中的紫杉醇 与形成纳米晶体的紫杉醇一起结晶，使得聚乙二醇裸露在外，形成聚乙二醇化紫杉醇纳米 晶体。 本专利技术的纳米晶体，其中所述的聚乙二醇化紫杉醇可以用中国专利（公开号 CN102614110)描述的方法制备，属于现有技术。 本专利技术的纳米晶体，其中所述聚乙二醇的平均分子量为700?10000道尔顿。 本专利技术的纳米晶体，其制备方法如下： 以紫杉醇和聚乙二醇化紫杉醇作为原料，通过溶剂溶解后，再进行析晶，过滤后得 到晶体。 优选的，本专利技术的纳米晶体的制备方法采用抗溶剂沉淀法，首先将聚乙二醇化紫 杉醇和紫杉醇溶解在有机相中，再注入到水相，由于溶剂的改变，紫杉醇与聚乙二醇化紫杉 醇一起析出结晶。有机相选自：乙醇、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷和丙酮，优选二甲基 亚砜和乙醇，更优选二甲基亚砜。 更优选的，本专利技术的纳米晶体的制备方法如下：紫杉醇Img溶于0. 2 - Iml有机溶 剂中，在探头超声作用下注射入I - IOml含有0.1 -5mg的PEG-PTX水溶液中，探头超声 2 -IOmin即得。更优选的，本专利技术的纳米晶体的制备方法如下：PEG -ΡΤΧ0. I -lmg，连同Img 紫杉醇一起溶于〇. 2 - 0. 8ml有机溶剂中，将此溶液在探头超声作用下注射入I - IOml的蒸 馏水中，探头超声2 - IOmin即得。 本专利技术提供的聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，可以根据产品需要，制备成适合保存 和使用的药物制剂形式，如加入适当冻干保护剂做成固体冻干粉。冻干保护剂选自葡萄糖、 蔗糖、甘露醇、乳糖中的任意一种或多种。或者分散在经皮给药载体中，做成透皮制剂。 本专利技术的纳米晶体，其给药途径可以选择静脉注射给药，也可以选择口服、经皮或 粘膜给药。 本专利技术所述的聚乙二醇化紫杉醇，其聚乙二醇可以由其他亲水性高分子化合物代 替，比如短链的壳聚糖、聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯。 本专利技术所述的聚乙二醇化紫杉醇，其紫杉醇部分可以由其他难溶性药物代替，包 括但不限于：多烯紫杉醇、喜树碱、10 -羟基喜树碱、9 -硝基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、9 -氨基喜树碱、替尼泊苷、依托泊苷、环孢素 A、非诺贝特、西罗莫司、阿瑞吡坦、甲地孕酮、帕潘 立酮、厄洛替尼、水飞蓟素、槲皮素、伊曲康唑、萘普生、地塞米松、地奥司明、淫羊藿素、冬凌 草甲素、姜黄素、葛根素、奈韦拉平、齐拉西酮。 本专利技术所述的聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，其中的聚乙二醇端，可以连接配体，所 述配体选自：叶酸、RGD及其类似物、多肽、半乳糖、转铁蛋白、抗体。 本专利技术所述的聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，其制备方法选自：抗溶剂沉淀法、乳化 法、超临界流体沉淀法，优选抗溶剂沉淀法。 本专利技术提供的聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体具有以下优点： 1.本专利技术的聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体的载药量高，其中紫杉醇在晶体中的重量 比例可达80%以上，比现有的除纳米晶体外其他紫杉醇给药系统的载药量（一般不超过 20 % )尚。 2.本专利技术的聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，可以混悬在水、生理盐水或葡萄糖中，形 成混悬液，静脉注射或输注，因此在配制溶液剂时无需使用增溶剂，比如聚氧乙烯蓖麻油， 去除了增溶剂带来的毒副作用，大大提高了制剂的安全性。 3.本专利技术的聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，由于纳米晶体表面有聚乙二醇覆盖，形 成较大的水化层，避免了网状内皮系统的吞噬，可以延长晶体在体内的循环时间，增加药物 在作用部位的滞留，提高药物的作用效果。通过体内实验表明，可明显提高紫杉醇纳米晶体 的抗肿瘤效果，并降低了紫杉醇商业制剂泰素的毒性，具有很好的应用价值。【附图说明】 图1聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体X射线衍射图。 图2聚乙二醇5000和实施例1中合成的聚乙二醇化紫杉醇MALDI - TOF质谱图。 A ：mPEG5000；B ：PEG - PTX 图3紫杉醇纳米晶体的粒径分布和扫描电镜图。A :紫杉醇纳米晶体的粒径分布 图，B :紫杉醇纳米晶体的扫描电镜图；C :聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体的粒径分布图，D :聚 乙二醇化紫杉醇纳米晶体的扫描电镜图 图4聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体形成示意图 图5聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体抗肿瘤药效图。A :肿瘤生长曲线；B :给药后裸鼠 体重变化曲线 图6聚乙二醇化紫杉醇纳米晶本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，其特征在于，由聚乙二醇化紫杉醇和紫杉醇制备而成，其粒径为100～800nm，该晶体中，紫杉醇占总重的50～90％，聚乙二醇化紫杉醇占总重的10～50％，X射线衍射数据在2θ为5.1,10.5,12.6,20.4,22.4有特征峰，该晶体中，聚乙二醇的平均分子量为700～10000道尔顿，聚乙二醇分布在纳米晶体的表面和内部，聚乙二醇化紫杉醇可以溶解在有机溶剂或水中，聚乙二醇化紫杉醇吸附在紫杉醇纳米晶体表面，或是其分子结构中的紫杉醇与形成纳米晶体的紫杉醇一起结晶，使得聚乙二醇裸露在外，形成聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张华，胡宏祥，张强，王学清，代文兵，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。