抗-B7-H5抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及抗体和它们的抗原结合片段，并且涉及能够免疫特异性地结合B7‑H5:CD28H通路的B7‑H5配体的其他分子，并且涉及此类分子在治疗和诊断自身免疫性疾病、移植排斥和其他炎症疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】关于联邦资助的研究或开发的声明本专利技术是用美国国立卫生研究院(NIH)的授予号ROlCA97085和ROlA172592，以及美国国家癌症研究所(NCI)的U19CA113341下的政府支持做出的。政府具有本专利技术的某些权利。序列表的引用本申请包括依据37C.F.R.§1.821以及下列等的一个或多个序列表，这些序列表披露于论文和计算机可读介质这二者中，并且通过引用以其全文将这些论文和计算机可读披露结合在此。专利
本专利技术涉及抗体和它们的抗原结合片段，并且涉及能够结合B7-H5:CD28H通路的B7-H5配体的其他分子，并且涉及此类分子在治疗和诊断自身免疫性疾病、移植排斥和其他炎症疾病中的用途。专利技术背景人和其他哺乳动物的免疫系统负责提供针对感染和疾病的保护。此类保护是通过体液免疫应答和通过细胞介导的免疫应答二者来提供的。体液应答导致抗体和能够识别并且中和外源靶标(抗原)的其他生物分子的产生。相比之下，细胞介导的免疫应答涉及响应于对抗原的识别，通过T细胞来活化巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)、和抗原特异性细胞毒T淋巴细胞的活化，并且释放不同的细胞因子(董(Dong)，C.等人(2003)“通过新颖的共刺激分子的免疫调节(ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules)”，免疫学研究(Immunolog.Res.)28(1):39-48)。T细胞最佳地介导针对抗原的免疫应答的能力需要两种不同的信号传导相互作用(维格里埃塔(Viglietta)，V.等人(2007)“调节共刺激(ModulatingCo-Stimulation)”，神经治疗学(Neurotherapeutics)4:666-675；科尔曼(Korman)，A.J.等人(2007)“癌症免疫疗法中的检查点阻断(CheckpointBlockadeinCancerImmunotherapy)”，免疫学进展(Adv.Immunol.)90:297-339)。第一，已经排列在抗原呈递细胞(APC)的表面上的抗原必须被呈递到抗原特异性原初CD4+T细胞。这种呈递通过T细胞受体(TCR)递送信号，该信号指导T细胞起始免疫应答，该免疫应答对所呈递的抗原将是特异性的。第二，通过APC与不同的T细胞表面分子之间的相互作用介导的一系列共刺激性以及共抑制性信号首先触发T细胞的活化以及增殖并且最终触发它们的抑制。因此，该第一信号为该免疫应答赋予了特异性，而该第二信号用以确定该应答的性质、幅度以及持续时间。免疫系统受共刺激性以及共抑制性配体和受体的紧密控制。这些分子提供了用于T细胞活化的第二信号，并且提供了正信号和负信号的平衡网络，以最大化针对感染的免疫应答同时限制对自身的免疫性(王(Wang)，L.等人(2011年3月7日)“VISTA，负向调节T细胞应答的新颖小鼠Ig超家族配体(VISTA,ANovelMouseIgSuperfamilyLigandThatNegativelyRegulatesTCellResponses)”，实验医学杂志(J.Exp.Med.)10.1084/jem.20100619:1-16；莱布尼兹(Lepenies)，B.等人(2008)“寄生虫感染期间负向共刺激分子的作用(TheRoleOfNegativeCostimulatorsDuringParasiticInfections)”，内分泌、代谢和免疫的失调-药物靶标(Endocrine,MetabolicandImmuneDisorders-DrugTargets)8:279-288)。特别重要的是抗原呈递细胞的B7.1(CD80)和B7.2(CD86)配体与CD4+T淋巴细胞的CD28和CLTA-4受体之间的结合(夏普(Sharpe)，A.H.等人(2002)“B7-CD28超家族”，自然综述免疫学(NatureRev.Immunol.)2:116-126；董(Dong)，C.等人(2003)“通过新颖共刺激分子的免疫调节(ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules)”，免疫学研究(Immunolog.Res.)28(1):39-48；林德利(Lindley)，P.S.等人(2009)“抑制CD28介导的共刺激的临床应用(TheClinicalUtilityOfInhibitingCD28-MediatedCostimulation)”，免疫学评论(Immunol.Rev.)229:307-321)。B7.1或B7.2至CD28的结合刺激T细胞活化；B7.1或B7.2至CTLA4的结合抑制此类活化(董(Dong)，C.等人(2003)“通过新颖共刺激分子的免疫调节(ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules)”，免疫学研究(Immunolog.Res.)28(1):39-48；林德利(Lindley)，P.S.等人(2009)“抑制CD28介导的共刺激的临床效用(TheClinicalUtilityOfInhibitingCD28-MediatedCostimulation)”，免疫学评论(Immunol.Rev.)229:307-321)；格林沃尔德(Greenwald)，R.J.等人(2005)“再论B7家族(TheB7FamilyRevisited)”，免疫学年鉴(Ann.Rev.Immunol.)23:515-548)。CD28组成型地表达于T细胞表面上(格罗斯(Gross)，J.等人(1992)“小鼠中共刺激受体CD28的鉴定和分布(IdentificationAndDistributionOfTheCostimulatoryReceptorCD28InTheMouse)”，免疫学杂志(J.Immunol.)149:380-388)，而在T细胞活化后CTLA4表达迅速上调(林斯利(Linsley)，P.等人(1996)“CTLA4的细胞内转运和朝向TCR识别的位点的病灶定位(IntracellularTraffickingOfCTLA4AndFocalLocalizationTowardsSitesOfTCREngagement)”，免疫性(Immunity)4:535-543)。由于CTLA4是更高亲和力受体(夏普(Sharpe)，A.H.等人(2002)“B7-CD28超家族”，自然评论：免疫学(NatureRev.Immunol.)2:116-126)，所以结合首先启动T细胞增殖(经由CD28)，并且然后抑制它(经由CTLA4的新生表达)，由此当不再需要增殖时削弱该作用。对CD28受体的配体的进一步研究已经导致一组相关B7分子的鉴定和表征(“B7超家族”)(科伊尔(Coyle)，A.J.等人(2001)“扩大的B7超家族：增加调节T细胞功能的共刺激信号中的复杂性(TheExpandingB7Superfamily:IncreasingComplexityInCostimulatorySignalsRegulatingTCellFunction)”，自然免疫学(NatureImmunol.)2(3):203-209本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括六个互补决定区(CDR)的抗体或其抗原结合片段，其中这些CDR包括(1)SEQ ID NO:11的三个轻链CDR和SEQ ID NO:9的三个重链CDR，或(2)SEQ ID NO:15的三个轻链CDR和SEQ ID NO:13的三个重链CDR，并且其中该抗体或其抗原结合片段结合至B7‑H5。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.24 US 61/827,2161.一种包括六个互补决定区(CDR)的抗体或其抗原结合片段，其中这些CDR包括(1)SEQIDNO:11的三个轻链CDR和SEQIDNO:9的三个重链CDR，或(2)SEQIDNO:15的三个轻链CDR和SEQIDNO:13的三个重链CDR，并且其中该抗体或其抗原结合片段结合至B7-H5。2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中这三个轻链CDR包括第一轻链CDR、第二轻链CDR、和第三轻链CDR，该第一轻链CDR包括SEQIDNO:11的氨基酸27-38，该第二轻链CDR包括SEQIDNO:11的氨基酸56-58，该第三轻链CDR包括SEQIDNO:11的氨基酸95-102。3.如权利要求1或2之一所述的抗体或其抗原结合片段，其中这三个重链CDR包括第一重链CDR、第二重链CDR、和第三重链CDR，该第一重链CDR包括SEQIDNO:9的氨基酸26-33，该第二重链CDR包括SEQIDNO:9的氨基酸51-58，该第三重链CDR包括SEQIDNO:9的氨基酸97-106。4.如权利要求1-3之一所述的抗体或其抗原结合片段，包括轻链可变区，该轻链可变区包括SEQIDNO:11的氨基酸序列。5.如权利要求1-4之一所述的抗体或其抗原结合片段，包括重链可变区，该重链可变区包括SEQIDNO:9的氨基酸序列。6.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中这三个轻链CDR包括第一轻链CDR、第二轻链CDR、和第三轻链CDR，该第一轻链CDR包括SEQIDNO:15的氨基酸27-38，该第二轻链CDR包括SEQIDNO:15的氨基酸56-58，该第三轻链CDR包括SEQIDNO:15的氨基酸95-102。7.如权利要求1或2之一所述的抗体或其抗原结合片段，其中这三个重链CDR包括第一重链CDR、第二重链CDR、和第三重链CDR，该第一重链CDR包括SEQIDNO:13的氨基酸26-33，该第二重链CDR包括SEQIDNO:13的氨基酸51-58，该第三重链CDR包括SEQIDNO:13的氨基酸97-106。8.如权利要求1-3之一所述的抗体或其抗原结合片段，包括轻链可变区，该轻链可变区包括SEQIDNO:15的氨基酸序列。9.如权利要求1-4之一所述的抗体或其抗原结合片段，包括重链可变区，该重链可变区包括SEQIDNO:13的氨基酸序列。10.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，包括轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包括SEQIDNO:11的氨基酸序列，该重链可变区包括SEQIDNO:9的氨基酸序列。11.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，包括轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包括SEQIDNO:15的氨基酸序列，该重链可变区包括SEQIDNO:13的氨基酸序列。12.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合的B7-H5排列在活细胞的表面上或以内源的或转染的浓度进行表达。13.如权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其中该活细胞是巨噬细胞或树突细胞。14.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该B7-H5是人类B7-H5。15.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段(A)衰减B7-H5的配体结合CD28H的能力；(B)拮抗由于B7-H5结合CD28H而发生的信号传导；(C)抑制异体T细胞应答；(D)它们的组合。16.如权利要求1-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括来自免疫球蛋白恒定区(Fc)的一个或多个恒定结构域。17.如权利要求16所述的抗体或其抗原结合片段，其中这些恒定结构域是人类恒定结构域。18.如权利要求17所述的抗体或其抗原结合片段，其中这些人类恒定结构域是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM结构域。19.如权利要求18所述的抗体或其抗原结合片段，其中人类IgG恒定结构域是IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4结构域。20.如权利要求1-19中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段被可检测地标记或包括轭合的毒素、药物、受体、酶、受体配体。21.如权利要求1-20中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是单克隆抗体、人类抗体、嵌合抗体或人源化抗体。22.如权利要求1-21中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是双特异性抗体、三特异性抗体或多特异性抗体。23.一种人源化抗体或其抗原结合片段，包括一个或多个人类IgG4恒定结构域以及包括SEQIDNO:11的氨基酸序列的轻链可变区，包括SEQIDNO:9的氨基酸序列重链可变区，或包括SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链可变区，包括SEQIDNO:13的氨基酸序列的重链可变区。24.一种药用组合物，包括如权利要求1-23中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、或CD28H-Ig融合蛋白以及生理学上可接受的载体或赋形剂。25.如权利要求24所述的药用组合物，用于在下调受试者的免疫系统的方法中使用。26.用于如权利要求25所述来使用的药用组合物，其中该受试者患有自身免疫性疾病。27.如权利要求24所述的药用组合物，用于在治疗自身免疫性疾病的方法中使用。28.用于如权利要求26或27所述来使用的药用组合物，其中该自身免疫性疾病选自下组，该组由以下各项组成：斑形脱发、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森氏病、肾上腺的自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎以及睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、乳糜泻性皮炎、慢性疲劳免疫功能紊乱综合征(CFIDS)、慢性发炎性脱髓鞘性多发性神经病、丘-施二氏综合征、瘢痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝集素病、克罗恩氏疾病、盘状狼疮、原发性混合型冷球蛋白...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·陈，S·姚，L·刘，S·兰格曼，
申请(专利权)人：米迪缪尼有限公司，约翰斯霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US