治疗炎性疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物（当化学结构式出现在纸件形式的摘要中时，它应该插入此处）或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，它们可用于治疗ＭＭＰｓ、ＴＮＦ－α或其组合介导的疾病或病症。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗炎性疾病的化合物的制作方法相关申请的交叉参考本申请要求2001年12月20日提交的美国临时专利申请顺序号60/342,332的优先权，该文献通过引用结合到本文中。
技术介绍
专利
本专利技术涉及可抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的异羟肟酸或羧酸官能化合物、含有这样的化合物的药用组合物及采用这样的化合物治疗的方法。描述已表明肿瘤坏死因子α(TNF-α)在免疫和炎性反应中起着关键作用。TNF-α的不适当的或过度表达为许多疾病的标记，包括类风湿性关节炎(RA)、Crohn′s病和脓毒症。已表明抑制TNF-α的产生在许多炎性疾病的临床前期模型中是有益的，从而使得抑制TNF-α产生或信号成为开发新抗炎药的诱人的目标.。肿瘤坏死因子α为一种与细胞-相关的细胞因子，它由26kd前体形式加工为17kd活性形式。见Black R.A.″Tumor necrosis factor-alphaconverting enzyme(肿瘤坏死因子-α转化酶)″Int J Biochem Cell Biol.2002年1月；34(1)1-5和Moss ML，White JM，Lambert MH，AndrewsRC.″TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery(用作药物开发目标的TACE和其它ADAM蛋白酶)″Drug Discov Today.2001年4月1；6(8)417-426，其中的每一篇通过引用结合到本文中。已表明TNF-α为人和动物的炎症、发热和急性期反应中的主要介质，类似于在急性感染和休克期间观察到的某些介质。已表明过量的TNF-α为致命的。在各种疾病中阻断TNF-α与特异性抗体的作用是有益的，这些疾病包括自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)(Feldman等，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖性糖尿病(Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)和Crohn′s病(Macdonald T.等，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。金属蛋白酶(MP)在结缔组织(包括蛋白多糖和胶原)的不受控制的断裂中是重要的，导致细胞外基质的再吸收。这是许多病理学疾病的特征，如类风湿性关节炎和骨关节炎、角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移或侵袭；牙周疾病和骨病。通常这些异化酶被严密地控制在其合成水平以及通过特异性抑制剂，如α-2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)(它们与MP′s形成无活性的复合物)被严密地控制在其细胞外活性的水平。骨-和类风湿性关节炎(分别为OA和RA)为以软骨表面的局部糜烂为特征的关节软骨的破坏性疾病。观察表明患有OA的患者的股骨头的关节软骨(例如，与对照者比较)具有减少的放射标记的硫酸盐结合，提示在OA中软骨退化的速率必定加快(Mankin等J.Bone JointSurg.52A(1970)424-434)。在哺乳动物细胞中有4种类型的蛋白降解酶丝氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸和金属蛋白酶。现有的证据支持这样一种理论，即金属蛋白酶对OA和RA中关节软骨的细胞外基质的降解起关键作用。在OA软骨中已发现胶原酶和溶质基素的活性增加，而所述活性与损害的严重程度相关(Mankin等，Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等，Arthritis Rheum.26，1983，63-68和同上27，1984,305-312)。此外，已鉴定了聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)(一种具有酶活性的新鉴定的金属蛋白酶)，它提供特异性的蛋白多糖裂解产物，该产物可在RA和OA患者中发现(Lohmander L.S.等，ArthritisRheum.36，1993，1214-22)。因此，在哺乳动物软骨和骨的破坏中，金属蛋白酶(MP)一直被认为是关键的酶。可以预料，通过给予MP抑制剂，可以以有益的方式改变此类疾病的发病机理，而许多化合物被提示可用于此目的(见Wahl等，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。因此，抑制TNF-α产生的化合物具有治疗炎性疾病的治疗学意义。最近，已表明一种基质金属蛋白酶(MMP)或金属蛋白酶家族(此后称为TNF-α转化酶(TACE))以及其它的MP′s能够将TNF-α由其非活性的形式转化为其活性形式(Gearing等，Nature，1994，370，555)。由于在几种也以MMP-介导的组织降解为特征的疾病中已经注意到过量的TNF-α的产生，因而抑制MMPs和TNF-α产生的化合物也可在其中涉及两种发病机理的疾病中具有特殊的优点。有几篇专利公开了基于异羟肟酸和羧酸的MMP抑制剂。WO95/09841描述了为异羟肟酸衍生物和为细胞因子产生的抑制剂的化合物。欧洲专利申请公布号574,758 A1(European Patent ApplicationPublication No.574,758 A1)公开了作为胶原酶抑制剂的异羟肟酸衍生物。GB 2 268 934 A和WO 94/24140要求保护作为TNF-α产生抑制剂的异羟肟酸盐的MMPs抑制剂。本领域需要MMPs，特别是TNF-α转化酶的抑制剂，其可用作抗炎化合物和软骨保护治疗剂。TNF-α转化酶和其它金属蛋白酶的抑制可以预防由这些酶引起的软骨降解，由此可缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的病理学疾病。专利技术简述在一个实施方案中，本专利技术提供由式(I)表示的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中M为-(C(R30)(R40))m-，其中m为1-6；T选自R21-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)NR24OR3、-C(O)SR3，-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-N25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，其中T代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20部分取代，R20部分可以是相同的或不同的，每个R20部分独立选自以下R20部分的基团；V选自烷基、R21-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)n1C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-(CR23R24)n1C(O)NR25OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式（Ⅰ）表示的化合物：＊－（Ｗ）↓［ｎ］－Ｘ－Ｕ－Ｒ↑［１］（Ⅰ）或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中：Ｍ为－（Ｃ（Ｒ↑［３０］）（Ｒ↑［４０］））↓［ｍ］－，其中ｍ为１－６；Ｔ选自Ｒ↑［２ １］－取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环链、烯基、芳基、杂芳基、－ＯＲ↑［３］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２４］ＯＲ↑［３］、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［３］，－ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］、－ＮＲ↑［２５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［２５］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［２５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］、－ＮＲ↑［２５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２４］ＯＲ↑［３］、－ＳＲ↑［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］ＮＲ↑［２５］ＯＲ↑［３］、－ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ↑［２４］）（ＯＲ↑［２４］）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［２４］）（ＯＲ↑［２４］）、－Ｃ（Ｒ↑［４］）（＝Ｎ（ＯＲ↑［３］））、－Ｃ（Ｏ）－ＡＡ－ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］和－Ｃ（Ｏ）－ＡＡ－ＮＲ↑［２５］ＯＲ↑［３］，其中Ｔ代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立为未取代的或由１－５个独立选择的Ｒ↑［２０］部分取代，Ｒ↑［２０］部分可以相同或不同，每个Ｒ↑［ ２０］部分独立选自以下Ｒ↑［２０］部分的基团；Ｖ选自烷基、Ｒ↑［２１］－取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、－ＯＲ↑［３］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－（ＣＲ↑［２３］Ｒ↑［２４］）↓［ｎ１］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３ ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］、－（ＣＲ↑［２３］Ｒ↑［２４］）↓［ｎ１］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］ＯＲ↑［３］、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［３］、－ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］、－ＮＲ↑［２５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［２５］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［２５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］、－ＮＲ↑［２５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２４］ＯＲ↑［３］、－ＳＲ↑［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］ＮＲ↑［２５］ＯＲ↑［３］、－ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ↑［２４］）（ＯＲ↑［２４］）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［２４］）（ＯＲ↑［２４］）、－Ｃ（Ｒ↑［４］）（＝Ｎ（ＯＲ↑［３］））、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2001-12-20 60/342,3321.一种由式(I)表示的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中M为-(C(R30)(R40))m-，其中m为1-6；T选自R21-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环链、烯基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)NR24OR3、-C(O)SR3，-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，其中T代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每个R20部分独立选自以下R20部分的基团；V选自烷基、R21-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)n1C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-(CR23R24)n1C(O)NR25OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，其中V代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立为未取代的或由1-3个独立选择的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每个R20部分独立选自以下R20部分的基团；W选自 共价键、-(C(R3)(R4))n2-、-O-、-S-和-N(Z)-；X选自亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基和-C≡C-，其中X代表的亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每个R20部分独立选自以下R20部分的基团；U选自共价键、-(C(R3)(R4))p-、-Y-(C(R3)(R4))q-、-(C(R3)(R4))t-Y-和-Y-；Y选自-O-、-S(O)x-、-N(Z)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R24)-、-N(R24)C(O)N(R25)-、-N(R24)S(O)-、-N(R24)S(O)2-、-S(O)N(R24)-和-S(O)2N(R24)-；Z选自-R3、-C(O)R3、-S(O)xR3和-C(O)NR3R4；n为0-2；n1为0-2；n2为1-2；p为1-4；q为1-4；t为1-4；v为1-3；x为0-2；y为0-3；AA为 其中R31和R32相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、 和 或R31和R32与R31连接的N以及R31连接的C一起形成5-元环，该环为未取代的或由羟基独立取代；R1选自烷基、R21-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-C≡CR3和-CR3＝CR4R5，其中R1代表的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每个R20部分独立选自以下R20部分的基团，R2、R4和R5各自相同或不同，各自独立选自H、卤代基、烷基、R22-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)、-NR24S(O)2R25，其中R2、R4和R5代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的烷基、R22-取代的烷基或R22部分取代，R22部分可以相同或不同，每个R22部分独立选自以下R22部分的基团；R3各自相同或不同并独立选自H、烷基、R22-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)和-NR24S(O)2R25，R3代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的烷基、R22-取代的烷基或R22部分取代，R22部分可以相同或不同，每个R22部分独立选自以下的R22部分；各R6独立选自H、烷基和-OCF3；各R7独立选自H、烷基、杂芳基和-CF3；各R20独立选自烷基、R21-取代的烷基、-OR3、卤代基、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、芳基、卤代基-取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-N(R25)S(O)xR5、-N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)NR24R25，其中R20代表的芳基、卤代基-取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的R22部分取代，R22部分可以相同或不同，每个R22部分独立选自以下R22部分的基团，或者两个R20基团与这两个R20基团连接的碳一起为 R21为1-3个独立选自以下的取代基-OR3、卤代基、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-SOxR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、R23-取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-N(R25)S(O)xR5、-N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)NR24R25；其中R21代表的芳基、卤代基-取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的R23部分取代，R23部分可以相同或不同，每个R23部分独立选自以下R23部分的基团，或者两个R21基团与这两个R21基团连接的碳一起为 每个R22独立选自卤代基、炔基、芳基、杂芳基、-OR24、-(C1- C6烷基)-OR24、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR23、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R23、-N(R24)S(O)xR25、-N(R24)C(O)R25和-N(R24)C(O)NR24R25，或者两个R22基团与这两个R22基团连接的碳一起为 每个R23独立选自H、羟基、卤代基和烷基；每个R24独立选自H和烷基；每个R25独立选自H、羟基、烷基、羟基烷基、芳基、环烷基、杂芳基、-NR24R24，-(C1-C6烷基)NR24N24、-CF3和-S(O)xR23；每个R26独立选自H、羟基、烷基、羟基烷基、芳基、环烷基、杂芳基和-NR3R4；R27独立选自杂芳基、杂环烷基和-NR24R25；R30独立选自H和上面的R20取代基；R40独立选自H和上面的R20取代基，或者R30和R40与R30和R40连接的碳一起为 前提是至少一个V或T选自-C(O)N(R3)(OR4)、-C(O)OR3和-C(O)NR24R25，和当-(W)n-X-U-为亚烷基时，R1不是烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中m为4。3.根据权利要求1的化合物，其中m为3。4.根据权利要求1的化合物，其中m为2。5.根据权利要求1的化合物，其中m为1。6.根据权利要求1的化合物，其中R30为H或-(C1-C6)烷基。7.根据权利要求1的化合物，其中R40为H或-(C1-C6)烷基。8.根据权利要求1的化合物，其中T选自-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR23R25和-C(O)NR23OR3。9.根据权利要求8的化合物，其中T为-C(O)OR3，其中R3为烷基。10.根据权利要求8的化合物，其中T为-C(O)NR23R25，其中R23为H或烷基，R25为H、烷基或-(C1-C6烷基)NR23R24。11.根据权利要求1的化合物，其中V为-C(O)NR23OR3，其中R23为H或烷基，R3为H或烷基。12.根据权利要求1的化合物，其中V为-C(O)OR3，其中R3为烷基。13.根据权利要求1的化合物，其中W为-C(R3)(R4)-，其中R3为H和R4为H。14.根据权利要求1的化合物，其中W为共价键。15.根据权利要求1的化合物，其中n为1。16.根据权利要求1的化合物，其中X为亚芳基，它是未取代的或由1-2个独立选择的R20部分取代，R20部分可以相同或不同。17.根据权利要求16的化合物，其中X为亚苯基，它是未取代的或由1-2个卤代取代基取代，所述卤代取代基可以是相同的或不同的。18.根据权利要求1的化合物，其中X为亚杂芳基，它是未取代的或由1-2个独立选择的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。19.根据权利要求1的化合物，其中U为-Y-(C(R3)(R4))q-。20.根据权利要求19的化合物，其中Y为-O-。21.根据权利要求19的化合物，其中q为1，R3为H或烷基，R4为H或烷基。22.根据权利要求1的化合物，其中R1选自环烷基、芳基和杂芳基，其中R1的每个所述环烷基、芳基和杂芳基独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，每个R20部分独立选自R20部分的基团。23.根据权利要求1的化合物，其中R2为H。24.根据权利要求1的化合物，其中每个R3独立为H、烷基或芳基。25.根据权利要求1的化合物，其中每个R4独立为H、烷基或芳基。26.根据权利要求1的化合物，其中每个R5独立为H、烷基或芳基。27.根据权利要求1的化合物，其中每个R20独立选自烷基、R21-取代的烷基、-OR3、卤代基-CN、-NO2、-NR3R4、-C(O)OR3、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、芳基、杂芳基、环烷基，其中R20的每个芳基、杂芳基和环烷基独立为未取代的或由1-4个独立选择的R22部分取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，每个R22部分独立选自R23部分的基团。28.根据权利要求27的化合物，其中R20为选自吡嗪基、吡咯基、吡啶基和吗啉基的杂芳基。29.根据权利要求1的化合物，其中M为-(C(R30)(R40))m-，其中m为1-4；V为-C(O)OR3或-C(O)NR25OR3；T为R21-取代的烷基、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR25OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)R4或-C(R4)(＝N(OR3))；W为共价键或-(C(R3)(R4))n2；X为亚芳基或亚杂芳基，其中各自可以独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20部分取代；R1为环烷基、芳基、杂芳基，其中各自可以独立为未取代的或由1-4个独立选择的R20部分取代；以及R2为H。30.根据权利要求29的化合物，其中m为1。31.根据权利要求29的化合物，其中m为2。32.根据权利要求29的化合物，其中R30为H或-(C1-C6)烷基，和R40为H或-(C1-C6)烷基。33.根据权利要求29的化合物，其中T选自-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR23R25和-C(O)NR23OR3。34.根据权利要求33的化合物，其中T为-C(O)OR3或-C(O)NR23R25。35.根据权利要求29的化合物，其中V为-C(O)NR23OR3，其中R23为H或烷基，和R3为H或烷基。36.根据权利要求29的化合物，其中W为-C(R3)(R4)-，其中n2为1，R3为H，和R4为H或W为共价键。37.根据权利要求29的化合物，其中X为亚芳基，它是未取代的或由1-2个独立选择的R...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z朱，R小马佐拉，Z郭，BJ拉维伊，L辛宁，J科洛维斯基，B麦基特里克，NY斯赫，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]