本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，此类化合物可用于治疗由ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、聚集蛋白聚糖酶、ＴＮＦ－α或其组合介导的疾病或病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术主要涉及新的乙内酰脲衍生物，此类乙内酰脲衍生物可抑制基质金属蛋白酶(MMP)、解联蛋白和金属蛋白酶(ADAM)和/或肿瘤坏死因子α-转化酶(TACE)从而阻止肿瘤坏死因子α(TNF-α)释放；含此类化合物的药用组合物；以及利用此类化合物的治疗方法。 阐述 骨关节炎和类风湿性关节炎(分别为OA和RA)是特征在于软骨表面局部侵蚀的破坏性关节软骨疾病。研究结果表明，OA患者的股骨头的关节软骨例如相对于对照具有减少的放射性标记的硫酸盐结合，提示在OA中一定存在增加的软骨降解速度(Mankin et al.J.BoneJoint Surg.52A(1970)424-434)。哺乳动物细胞中存在4类蛋白降解酶丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金属蛋白酶。有证据支持金属蛋白酶决定OA和RA中软骨的细胞外基质降解的观念。在OA软骨中发现增加的胶原酶和溶基质素的活性，该活性与损害严重程度相关(Mankinet al.Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner et al.ArthritisRheum.26，1983，63-68和同上，27，1984，305-312)。另外，还鉴别聚集蛋白聚糖酶(新鉴别的金属蛋白酶)提供蛋白聚糖的特定分解产物，在RA和OA患者中发现该产物(Lohmander L.S.et al.Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。 金属蛋白酶(MP)是涉及破坏哺乳动物软骨和骨的关键酶。可以预计，可通过给予MP抑制剂，按有益方式减轻此类疾病的发病机理(参见Wahl et al.Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。 MMP是不同的20多种酶的家族，它们涉及结缔组织未控制的分解的重要的多种生物过程，该结缔组织包括导致细胞外基质吸收的蛋白多糖和胶原。这是许多病症的特征，这些病症是例如RA和OA、角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移或侵袭；牙周病和骨病。通常，通过与MMP形成无活性复合物的特异性抑制剂例如α-2-巨球蛋白和TIMP(MP的组织抑制剂)的作用，使这些分解代谢酶的合成水平和细胞外活性水平受严格控制。 肿瘤坏死因子α(TNF-α)是由26kDa前体加工为17kd活性形式的细胞相关细胞因子。参见Black R.A.″Tumor necrosis factor-alphaconverting enzyme″(肿瘤坏死因子-α转化酶)Int J Biochem Cell Biol.2002 Jan；34(1)1-5 and Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery″(以TACE和其它ADAM蛋白酶为靶标的药物发现)Drug Discov Today.2001 Apr 1；6(8)417-426，各自通过引用结合到本文中。 已证明TNF-α在免疫和炎性反应起关键作用。TNF-α的不适当或过度表达是多种疾病的特征，这些疾病包括RA、节段性回肠炎、多发性硬化、银屑病和脓毒症。已在多种临床前炎性疾病模型中证明，抑制TNF-α产生是有利的，使得TNF-α产生或信号抑制成为开发新的抗炎药的有价值的目标。 TNF-α是在类似于急性感染和休克期间观察到的那些人和动物的发炎、发烧和急性期反应的主要递质。已证明过量TNF-α可致命。在多种病症中，用特异性抗体阻滞TNF-α作用可有利，这些病症包括自身免疫性疾病例如RA(Feldman et al，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖性糖尿病(Lohmander L.S.et al.，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)和节段性回肠炎(Macdonald T.et al.，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。 因此，抑制TNF-α产生的化合物具有治疗炎性疾病的治疗重要性。近来，有证据表明金属蛋白酶例如TACE可将无活性的TNF-α转化为其活性形式(Gearing et al Nature，1994，370，555)。因为在特征也在于MMP介导的组织降解的几种疾病环境中发现过度TNF-α产生。抑制MMP和TNF-α产生的化合物在两种机制均涉及的疾病中也可具有独特的优点。 抑制TNF-α有害作用的一个方法是抑制酶，在它之前，TACE可将TNF-α加工成可溶形式。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的成员，它介导各种膜锚固信号和粘着蛋白的胞外域脱落(shedding)。在包括炎性疾病的几种疾病的研究中，TACE变得越来越重要，因为它有将TNF-α从其“柄”序列中解离从而释放可溶性TNF-α蛋白的作用(BlackR.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。 有无数公开的基于MMP抑制剂的异羟肟酸酯(hydroxamate)、磺酰胺、乙内酰脲、羧酸酯和/或内酰胺的专利和出版物。 US 6,677,355和US 6,534,491(B2)中阐述了异羟肟酸衍生物和MMP抑制剂的化合物。 US 6,495,565公开了是MMP和/或TNF-α的潜在抑制剂的内酰胺衍生物。 PCT公布WO2002/074750、WO2002/096426、WO20040067996、WO2004012663、WO200274750和WO2004024721公开了是潜在MMP抑制剂的乙内酰脲衍生物。 PCT公布WO2004024698和WO2004024715公开了是潜在MMP抑制剂的磺酰胺衍生物。 PCT公布WO2004056766、WO2003053940和WO2003053941也阐述了TACE和MMP的潜在抑制剂。 PCT公布WO2006/019768涉及是TACE抑制剂的乙内酰脲衍生物。 在本领域中，需要可作为抗炎化合物和软骨保护药物使用的MMP、ADAM、TACE和TNF-α的抑制剂。TNF-α、TACE和或其它MMP抑制可防止由这些酶造成的软骨降解，从而缓解OA和RA病症以及多种其它自身免疫性疾病。 专利技术概述 在其多种实施方案中，本专利技术提供作为TACE、TNF-α产生、MMP、ADAM、聚集蛋白聚糖酶或其任何组合抑制剂的一类新化合物；制备此类化合物的方法；含一种或多种此类化合物的药用组合物；制备含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；和用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解与TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的一种或多种疾病的方法。 在一个实施方案中，本专利技术申请公开了式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体 其中 A环选自芳基和杂芳基，它们各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代； X选自-S-、-O-、-S(O)2-、-S(O)-、-(C(R3)2)m-和-N(R3)-； T为炔基； V选自H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和所述杂芳基和杂环基的N-氧化物，其中当所述环本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ环选自芳基和杂芳基，它们各自被所示－Ｙ－Ｒ↑［１］和－Ｚ－Ｒ↑［２］取代； Ｘ选自－Ｓ－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－ 、－Ｓ（Ｏ）－、－（Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］）↓［ｍ］－和－Ｎ（Ｒ↑［３］）－； Ｔ为炔基； Ｖ选自Ｈ、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和所述杂芳基和杂环基的Ｎ－氧化物，其中当所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和 所述杂芳基和杂环基的Ｎ氧化物各自在同一或相邻碳原子上含两个基团时，所述基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成５元－８元环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中前述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基任选和所述５元－８元环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基各自独立未被取代或被１－４个可相同或不同的Ｒ↑［１０］部分取代； Ｙ选自共价键、－（Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）－Ｓ（Ｏ）↓［２］、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－和－Ｓ（Ｏ）↓［２］－； Ｚ选自共价键、－（Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］）↓［ｎ］ －、－Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｎ（Ｒ↑［４］）－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－和－Ｓ（Ｏ）↓［２］－； ｍ为１－３： ｎ为１－３； Ｒ↑［１］选自Ｈ、氰基、炔基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中当所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自在相邻碳原子上含两个基团时，所述 基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起形成５元－８元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环；其中Ｒ↑［１］烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选和５元或６元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环各自未被取代或任选独立被１－４个可相同或不同的Ｒ↑［２０］部分取代；条件是当Ｙ为－Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｓ－或－Ｏ－时，则Ｒ↑［１］不为卤素或氰基； Ｒ↑［２］选自Ｈ、氰基、炔基、卤素、烷基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：BJ勒维，JA寇兹罗斯基，周国伟，董林，于文胜，MKC王，BB仙卡，石南洋，MA西迪昆，KE罗斯纳，戴朝阳，J波普维琪一慕勒，VM吉瑞加瓦拉邦，李丹夙，R里兹维，陈蕾，杨笛仪，R菲尔兹，金喜尚，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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