治疗炎性疾病的酞嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及炎性疾病和／或疼痛的治疗，采用式Ｉ的ＶＥＧＦ受体酪氨酸激酶抑制剂，其中ｒ是０至２，ｎ是０至３，Ｒ＜ｓｕｂ＞１＜／ｓｕｂ＞和Ｒ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞ａ）各自独立地是低级烷基；ｂ）一起构成子式Ｉ＜ｓｕｐ＞＊＜／ｓｕｐ＞的桥，其中的键是经由两个末端Ｃ原子实现的，ｍ是０至４；或ｃ）一起构成子式Ｉ＜ｓｕｐ＞＊＊＜／ｓｕｐ＞的桥，其中环成员Ｔ＜ｓｕｂ＞１＜／ｓｕｂ＞、Ｔ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞、Ｔ＜ｓｕｂ＞３＜／ｓｕｂ＞和Ｔ＜ｓｕｂ＞４＜／ｓｕｂ＞中的一个或两个是氮，其它各自是ＣＨ，键是经由原子Ｔ＜ｓｕｂ＞１＜／ｓｕｂ＞和Ｔ＜ｓｕｂ＞４＜／ｓｕｂ＞实现的；Ｇ是－Ｃ（＝Ｏ）－、ＣＨＦ－、－ＣＦ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－、低级亚烷基、Ｃ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－Ｃ＜ｓｕｂ＞６＜／ｓｕｂ＞亚烯基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基或Ｃ＜ｓｕｂ＞３＜／ｓｕｂ＞－Ｃ＜ｓｕｂ＞６＜／ｓｕｂ＞亚烯基、－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－Ｏ－、－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－Ｓ－、－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－ＮＨ－、－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－Ｏ－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－、－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－Ｓ－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－、－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－ＮＨ－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－、氧（－Ｏ－）、硫（－Ｓ－）、亚氨基（－ＮＨ－）、－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－Ｏ－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－、－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－Ｓ－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－或－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－ＮＨ－ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞－；Ａ、Ｂ、　Ｄ、Ｅ和Ｔ独立地是Ｎ或ＣＨ，其条件是至少一个并且不超过三个这些原子团是Ｎ；Ｑ是低级烷基、低级烷氧基或卤素；Ｒ＜ｓｕｂ＞ａ＜／ｓｕｂ＞和Ｒ＜ｓｕｂ＞ａ＜／ｓｕｂ＞’各自独立地是Ｈ或低级烷基；Ｘ是亚氨基、氧或硫；Ｙ是氢、芳基、杂芳基、或未取代或取代的环烷基；Ｚ是一或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、Ｎ－一取代或Ｎ，Ｎ－二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰、苯基－低级烷基亚磺酰、烷基苯基亚磺酰、苯基磺酰、苯基－低级烷基磺酰、烷基苯基磺酰，或者（在发明专利技术的更广泛的方面，另外）选自由脲基、卤代低级烷硫基、卤代低级烷磺酰、吡唑基、低级烷基吡唑（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及酞嗪衍生物的新颖药物用途，尤其用于炎性风湿性或类风湿性疾病和/或疼痛的治疗，进而尤其用于类风湿性关节炎和/或疼痛的治疗；以及新颖的酞嗪衍生物、它们的制备方法、它们在人或动物体治疗方法中的应用、单独或结合一种或更多其他药学活性化合物的疾病治疗用途，疾病尤其是如上所述的由眼部新血管形成导致的疾病，例如与衰老有关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病，或其他响应于酪氨酸激酶抑制的疾病，例如增殖性疾病，例如肿瘤疾病；还涉及这样的疾病在哺乳动物、尤其是人中的治疗方法和这样一种单独的化合物或结合一种或更多其他药学活性化合物在药物制剂(药剂)制备中的用途，该药剂用于尤其是如上所述的疾病或增殖性疾病、例如肿瘤疾病的治疗。
技术介绍
有两种过程，即在正在发育的胚胎中从正在分化的内皮细胞或成血管细胞重新形成血管(血管发生)和新毛细管从现有血管的生长(血管生成)，参与动物器官与组织的血管系统发育以及在血管生成的过渡期，例如在月经周期、妊娠或伤口愈合期间。另一方面，已知大量疾病与失调的血管生成有关，例如由眼部新血管形成导致的疾病、例如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与衰老有关的黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，炎性疾病、例如类风湿性或风湿性炎性疾病、尤其是关节炎、例如类风湿性关节炎，尤其是瘤性疾病、例如所谓的实体肿瘤和液体肿瘤(例如白血病)。最近的发现显示，调节胚胎发育与正常生长以及多种病理异常与疾病期间血管系统及其组分的生长与分化的网络中心在于称为“血管内皮生长因子”(＝VGEF)及其细胞受体的血管生成因子(参见Breier，G.等《细胞生物学趋势》6，454-6，引用在此作为参考文献)。VEGF是二聚的、与二硫化物连接的46-kDa糖蛋白，涉及“血小板衍生生长因子”(PDGF)。它是由正常细胞系和肿瘤细胞系产生的，是内皮细胞特异性促分裂原，在体内试验系统(例如兔角膜)中显示血管生成活性，对内皮细胞与单核细胞是趋化性的，诱导内皮细胞中的纤溶酶原活化剂，后者然后参与毛细管形成期间细胞外基质的蛋白水解性降解。已知大量VEGF的同种型显示可比性生物学活性，但是区别于分泌它们的模式细胞和它们的肝素结合能力。另外，VEGF家系存在其他成员，例如“胎盘生长因子”(PLGF)和VEGF-C。不过，VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶，具有一个带有七个免疫球蛋白样结构域的细胞外结构域和一个细胞内酪氨酸激酶结构域。已知有各种类型，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。大量人肿瘤、尤其是神经胶质瘤和癌表达高水平的VEGF及其受体。这便引出了一种假说，由肿瘤细胞释放的VEGF可能以旁分泌方式刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮的增殖，从而通过提高血液供应而加速肿瘤生长。增加了的VEGF表达也许能够解释神经胶质瘤患者脑水肿的发生。通过抑制VEGF表达或VEGF活性的研究，已经获得VEGF作为体内肿瘤血管生成因子的作用的直接证据。这是利用抑制VEGF活性的抗体、抑制信号转导的显性失活VEGFR-2突变体或者利用反义-VEGF RNA工艺来实现的。所有方法都减少了神经胶质瘤细胞系或其他肿瘤细胞系的体内生长，这是抑制肿瘤血管生成的结果。低氧以及大量生长因子和细胞因子，例如表皮生长因子、转化生长因子α、转化生长因子β、白细胞介素1和白细胞介素6，在细胞实验中诱导VEGF的表达。血管生成被视为那些生长超过约1-2mm最大直径的肿瘤的绝对先决条件；达到这个限度，氧和养分可以通过扩散供应给肿瘤细胞。每种肿瘤因此在达到一定大小后，它的生长依赖于血管生成，而与它的起源和产生原因无关。有三种主要机理在血管生成抑制剂的抗肿瘤活性中扮演重要作用1)抑制血管、尤其是毛细管向无血管静息肿瘤内的生长，其结果是由于在编程性细胞死亡与增殖之间所达到的平衡而不存在净肿瘤生长；2)由于进出肿瘤的血流的不存在而防止肿瘤细胞的移动；和3)抑制内皮细胞增殖，从而避免正常顺血管排列的内皮细胞对周围组织发挥旁分泌生长刺激作用。专利技术概述现已惊人地发现，下述式I的酞嗪衍生物具有有利的药理学特性，例如抑制VEGF受体酪氨酸激酶的活性和VEGF-依赖性细胞增殖，或者治疗尤其是炎性风湿性或类风湿性疾病，例如类风湿性关节炎和/或疼痛，或者其他上述与下述疾病。式I化合物例如可能实现意外的新治疗方法，尤其对这样的疾病来说，在其治疗和预防中，血管生成和/或VEGF受体酪氨酸激酶的抑制作用显示出有益效果。专利技术的完整说明按照本专利技术，现已惊人地发现，如下定义的式I化合物具有在炎性风湿性与类风湿性疾病治疗中的用途，尤其是与风湿性或类风湿性疾病有关的炎症，例如炎性病变、状态、事件和疾病，以及它们的后遗症或症状；和/或疼痛的治疗。本专利技术涉及炎性疾病的治疗，尤其是炎性类风湿性或风湿性疾病，进而尤其是关节炎的治疗，优选为类风湿性关节炎，和/或疼痛或者(尤其是在式I的新化合物的情况下)任何其他上述与下述疾病的治疗，使用式I化合物 其中r是0至2，n是0至3，R1和R2a)各自独立地是低级烷基；b)一起构成子式I*的桥， 其中的键是经由两个末端C原子实现的，m是0至4；或c)一起构成子式I**的桥， 其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个是氮，其它各自是CH，键是经由原子T1和T4实现的；G是-C(＝O)-、-CHF-、-CF2-、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基或C3-C6亚烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧(-O-)、硫(-S-)、亚氨基(-NH-)、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-或-CH2-NH-CH2-；A、B、D、E和T独立地是N或CH，其条件是至少一个并且不超过三个这些原子团是N；Q是低级烷基、低级烷氧基或卤素；Ra和Ra’各自独立地是H或低级烷基；X是亚氨基、氧或硫；Y是氢、芳基、杂芳基、或未取代或取代的环烷基；并且Z是一或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-一取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰、苯基-低级烷基亚磺酰、烷基苯基亚磺酰、苯基磺酰、苯基-低级烷基磺酰、烷基苯基磺酰，或者(或者在本专利技术的更广泛的方面，另外)选自由脲基、卤代低级烷硫基、卤代低级烷磺酰、吡唑基、低级烷基吡唑基和C2-C7烯基组成的组；其中—如果存在一个以上的原子团Z(m≥2)—取代基Z是彼此独立地加以选择的；并且其中子式I*中以波浪线表示的键是单键或双键；或所述化合物的N-氧化物，其中一个或更多N原子携带氧原子；或其药学上可接受的盐，用于炎性风湿性或类风湿性疾病和/或疼痛的治疗；优选地，用于药物制剂的制备，该药物制剂用于炎性风湿性或类风湿性疾病和/或疼痛的治疗；用于炎性风湿性或类风湿性疾病和/或疼痛的治疗的药物制剂，包含所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；所述化合物或其药学上可接受的盐在炎性风湿性或类风湿性疾病和/或疼痛治疗中的用途；或治疗方法，包括将所述式I化合物或其药学上可接受的盐对需要接受这种治疗的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｒ是０至２， ｎ是０至３， Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］ ａ）各自独立地是低级烷基； ｂ）一起构成子式Ⅰ↑［＊］的桥， ＊＊＊ （Ⅰ↑［＊］） 其中的键是经由两个末端Ｃ原子实现的， ｍ是０至４；或 ｃ）一起构成子式Ⅰ↑［＊＊］的桥， ＊＊＊ （Ⅰ↑［＊＊］） 其中环成员Ｔ↓［１］、Ｔ↓［２］、Ｔ↓［３］和Ｔ↓［４］中的一个或两个是氮，其它各自是ＣＨ，而键是经由原子Ｔ↓［１］和Ｔ↓［４］实现的； Ｇ是－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ↓［２］－、低级亚烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚烯基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］亚烯基、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－Ｓ－、－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－、氧（－Ｏ－）、硫（－Ｓ－）、亚氨基（－ＮＨ－）、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－； Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ和Ｔ独立地是Ｎ或ＣＨ，其条件是至少一个并且不超过三个这些原子团是Ｎ； Ｑ是低级烷基、低级烷氧基或卤素； Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ａ］’各自独立地是Ｈ或低级烷基； Ｘ是亚氨基、氧或硫； Ｙ是氢、芳基、杂芳基、或未取代或取代的环烷基；并且 Ｚ是一或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、Ｎ－一取代或Ｎ，Ｎ－二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰、苯基－低级烷基亚磺酰、烷基苯基亚磺酰、苯基磺酰、苯基－低级烷基磺酰、烷基苯基磺酰，或者（或者在本专利技术的更广泛的方面，另外）选自由脲基、卤代低级烷硫基、卤代低级烷磺酰、吡唑基、低级烷基吡唑基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烯基组成的组； 其中－如果存在一个以上的原子团Ｚ（ｍ≥２）－取代基Ｚ是彼此独立地加以选择的； 而且其中子式Ⅰ↑［＊］中以波浪线表示的键是单键或双键； 或所述化合物的Ｎ－氧化物，其中一个或更多Ｎ原子携带氧原子；或其药学上可接受的盐， 在制备药物制剂中的用途，该药物制剂用于炎性风湿性或类风湿性疾病和／或疼痛的治疗。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G博尔德，J道森金，J弗雷，R亨，PW曼利，B威特菲尔德，JM伍德，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]