鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，包含式(III)的化合物的药物组合物及其作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶的不可逆抑制剂用于预防或治疗炎症、与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病(如类风湿关节炎)和癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一系列多取代五元杂环类化合物，其作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton' s tyrosine kinase，Btk)的不可逆抑制剂可单独使用或与其它治疗药物联合使 用以治疗炎症、与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）和癌症等。本 专利技术还涉及包含式（III)所示化合物的药物组合物及制备方法，所述化合物在制药中的用 途以及使用本专利技术化合物预防或治疗哺乳动物（特别是人）与过度Btk活性相关疾病的方 法。
技术介绍
蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。特别地，酪氨酸激 酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化 的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。 Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B 细胞激活和存活的关键调节剂（Khan等，Immunityl9953:283 ;Ellmeier等，J. Exp. Med. 2000192:1611)。B细胞通过B细胞受体（BCR)的信号转导导致宽范围的生物结果，而 这些结果取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异 常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的（deregulatecOB细胞活化和/或病原性自身 抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。 关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 式提供。在系统性红斑狼疮（SLE)的临床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠显示疾病进展的显 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱惑的关节炎具有抗性（Jansson和Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 199394:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量 依赖性功效（Pan 等，Chem. Med. Chem. 20072:58-61)。 Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱惑的颗粒（Iwaki等，J. Biol. Chem. 2005280:40261)。这显示Btk可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应，如变态反应 和哮喘。此外，来自其中缺乏Btk活性的XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF a 生成（Horwood等，J.Exp.Med. 2003197:1603)。因此，TNFa介导的炎症可以由Btk的小 分子抑制剂抑制。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用（Islam和Smith, Immunol Rev. 2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的 (Feldhahn 等，J. Exp. Med. 2005201:1837)。 2012年6月16日，Pharmacyclics生物制药公司公布了布鲁顿酿氨酸激酶（Btk) 抑制剂Ibrutinib(PCI-32765)用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/ SLL)的2个最新Ib/II期临床实验结果（PCYC-1102和PCYC-1108)。实验结果表明：在61 位复发/难治性及31位未接受过治疗的CLL患者中具有高度活性且耐受良好，并且试验期 间没有患者因不良事件而停药。 显然，Ibrutinib的优秀临床试验结果昭示着Btk激酶的高选择性小分子抑制剂 将会成为全球新药研发领域的又一热点。 专利技术概述 本专利技术提供了一系列由通式（III)所表示的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂 化物，酯，酸和前药、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗与Btk过度活 性相关的疾病和病症的方法。 本专利技术第一方面提供了式（III)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性 代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药， 其中， Y选自未取代或取代的烷基,或者是4元、5元、6元环烷基环；且R15选自H或低级 烷基； 或者， Y和R15可以结合在一起形成一个4元、5元或者6元的杂环； 其中， R7、RS和R9分别独立地选自H、卤素、-C00H、未取代或取代的低级烷基、未取代或取 代的低级杂烷基； R6 选自 H、-C1 s 烷基，-(CH2) nC3 7 环烷基、-(CH2) nC2 9 杂环烷基、-(CH2) n-OH、- (CH2) n-(CHOH) n-H、-(CH2)n-O-(CH2) nCH3' -(CH2)n-S-(CH2)nCH3' -(CH2)n-NH2' -(CH2)n-NIKC1 s 烷 基）、-(CH2) n_N (C1 s 烷基）2、-C (0) C1 s 烷基； n 是 0、1、2、3 或 4。 本专利技术第二方面涉及前述第一方面的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，用作药物。 本专利技术第三方面涉及药用组合物，包含治疗有效量的前述第一方面的化合物、或 其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，以及任选的药 物可接受的赋形剂。 本专利技术第四方面涉及一种治疗异种免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、关节炎、类风湿 关节炎、红斑狼疮、癌症例如B细胞增生症，优选地慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞 淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的方法，所述的方法包括对需要治疗的哺乳 动物（特别是人）给药治疗有效量的前述第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化 物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。 本专利技术第五方面涉及一种治疗哺乳动物（特别是人）中与过度Btk活性相关疾病 的方法，所述的方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的前述第一方面的化合物、其 药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。 本专利技术第六方面涉及前述第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活 性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药在制备用于治疗或者预防异种免疫性疾病、炎性疾 病、哮喘、关节炎、类风湿关节炎、红斑狼疮、癌症例如B细胞增生症，优选地慢性淋巴细胞 性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的药物中的用途。 本专利技术第七方面涉及前述第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活 性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药在制备用于预防或治疗哺乳动物（特别是人）中与 过度Btk活性相关疾病的药物中的用途。 本专利技术第八方面涉及一种抑制Btk活性的方法，包括将前述第一方面的化合物、 其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药与Btk接触的步 骤。所述的接触步骤包括体外或者体内试验。 本专利技术第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型 物、酯、异构体或前药对BTK的抑制活性高于对ITK的抑制活性，显示其具有很好的选择性。 本专利技术第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型 物、酯、异构体或前药对肿瘤有很高的抑制有效性，且毒性低。 专利技术详述 本专利技术提供的是通过给予有需要的受治疗者一种含有治疗有效量的至少一种化 合物的组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(III)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中，Y选自未取代或取代的烷基，或者是4元、5元、6元环烷基环；且R15选自H或低级烷基；或者，Y和R15可以结合在一起形成一个4元、5元或者6元的杂环；G选自H、或其中，R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、‑COOH、未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级杂烷基；R6选自H、‑C1‑8烷基，‑(CH2)nC3‑7环烷基、‑(CH2)nC2‑9杂环烷基、‑(CH2)n‑OH、‑(CH2)n‑(CHOH)n‑H、‑(CH2)n‑O‑(CH2)nCH3、‑(CH2)n‑S‑(CH2)nCH3、‑(CH2)n‑NH2、‑(CH2)n‑NH(C1‑8烷基)、‑(CH2)n‑N(C1‑8烷基)2、‑C(O)C1‑8烷基；n是0、1、2、3或4。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：韩永信，祝力，校登明，彭勇，罗鸿，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11