本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｖ；Ｇ１和Ｇ２具有权利要求指出的含义。式Ⅰ化合物是有价值的药理学活性化合物。它们显示强的抗血栓形成作用并且适用于例如治疗和预防心血管障碍，如血栓性疾病或再狭窄。它们是凝血酶Ⅹａ因子的可逆性抑制剂，并且通常可用于存在Ⅹａ因子活性异常的疾病或者用于治疗或预防需要抑制Ⅹａ因子的病症。本发明专利技术还涉及式Ⅰ化合物的制备方法，其用途，特别是作为药物活性组分的用途以及包含它们的药物制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明用作Xa因子抑制剂的杂芳基-甲酸(氨磺酰基烷基)酰胺衍生物 本专利技术涉及式I化合物， 其中R1；R2；R3；V；G1和G2具有下文指出的含义。式I化合物是有价值的药理学活性化合物。它们显示强的抗血栓形成作用并且适用于例如治疗和预防心血管障碍，如血栓性疾病或再狭窄。它们是凝血酶Xa因子(FXa)的可逆性抑制剂，并且通常可用于存在Xa因子活性异常的病症或者用于治疗或预防需要抑制Xa因子的疾病。本专利技术还涉及式I化合物的制备方法，其用途，特别是作为药物活性组分的用途以及含有它们的药物制剂。 正常的止血是血凝块开始、形成和血凝块溶解过程之间复杂平衡的结果。除发生损伤和失血之外，血细胞、特定血浆蛋白质和血管表面之间复杂的相互作用维持着血液的流动性(EP-A-987274)。很多重大的疾病状态与异常的止血有关。例如，由于动脉粥样硬化斑块破裂导致的局部血栓形成是急性心梗和不稳定型心绞痛的主要原因。通过溶栓治疗或经皮冠状动脉血管成形术治疗阻塞性冠状动脉血栓可能伴发受损血管的急性血栓溶解性再闭合。 仍然需要安全和有效的治疗性抗凝剂来限制或预防血栓形成。最需要的是开发不直接抑制血栓而是通过抑制凝血级联过程的其他步骤如抑制Xa因子的活性来抑制凝血的药物。目前已确信，Xa因子的抑制剂具有比凝血酶抑制剂低的出血危险(A.E.P.Adang&J.B.M.Rewinkel，Drugs ofthe Future 2000，25，369-383)。 例如，WO-A-95/29189中已经描述了有效但不引起不必要副作用的低分子量的Xa因子特异性凝血抑制剂。 然而，除了是有效的Xa因子特异性凝血抑制剂外，还希望所述抑制剂也具有其他有利的特性，例如在血浆和肝中的稳定性以及相对于其它不希望被抑制的丝氨酸蛋白酶如凝血酶而言的选择性。仍需要有效并且具有上述优点的其它低分子量的Xa因子特异性凝血抑制剂。 本专利技术通过提供新的式I化合物满足了上述需要，所述化合物显示具有更好的Xa因子抑制活性并且是具有高生物利用度的有利的活性剂。 因此，本专利技术涉及式I化合物，其所有立体异构形式及其任意比例的混合物及其生理上可耐受的盐 其中 R1为氢、甲基或乙炔基， X为硫、氮、氧或基团-CH＝CH-或-CH＝N-， V为氢原子或一个或两个卤素或-(C1-C4)-烷基，其中的烷基是未取代或被R8单、两或三取代的， R2和R3彼此独立地相同或不同且为氢原子、-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6、-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-N(R21)-R22、-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10、-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10、-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-R10、-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-R10、-(C1-C5)-亚烷基-S(O)2-N(R4)-R5、-(C1-C3)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C0-C5)-亚烷基-(C1-C3)-全氟代烷基、-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23、-(C1-C4)-烷基，其中的烷基是未取代或被R8单、两或三取代的，-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R7单、二或三取代，或 -(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如下所定义并且是未取代或彼此独立地被R8单、二或三取代， R4和R5彼此独立地相同或不同并且为氢原子或-(C1-C4)-烷基， R6为1)杂环基，选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸烷基、氮杂基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基(dioxolenyl)、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢化茚基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、夹硫氧蒽基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、苯基吡啶基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并唑基、吡啶并嘧啶基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢-哒嗪基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、thiophenolyl、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和氧杂蒽基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，或 2)6-14元芳基，选自苯基、萘基、联苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、蒽基或芴基，其中所述芳基彼此独立地被R7单、二或三取代， R7为卤素，甲脒基、-NO2、＝O、-CF3、-C(O)-O-R10、-CN、-C(O)-NH2、-OH、-NH2、-O-CF3、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基基团单、二或三取代，或-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基基团单、二或三取代，或-SO2-CH3或-SO2-CF3， R8为卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R21)-R22、-N(R21)-R22、-(C3-C8)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物，其所有立体异构形式及其任意比例的混合物及其生理上可耐受的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ１为氢、甲基或乙炔基，Ｘ为硫、氮、氧或基团－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ＝Ｎ－，Ｖ为氢原子或一个或两个卤素或－（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，其中的烷基是未取代的或被Ｒ８单、两或三取代，Ｒ２和Ｒ３彼此独立地相同或不同且为氢原子、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）－亚烷基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ６、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）－亚烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ １）－Ｒ２２、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）－亚烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）－亚烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－亚烷基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ１０、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－亚烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ１０、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－亚烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｎ（Ｒ４）－Ｒ５、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－亚烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［５］）－亚烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－全氟代烷基、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［５］）－亚烷基－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基－Ｒ２３、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，其中的烷基是未取代的或被Ｒ８单、两或三取代，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、２－联苯基、３－联苯基、４－联苯基、蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被Ｒ７单、二或三取代，或－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基－杂环基，其中杂环基如下所定义并且是未取代的或彼此独立地被Ｒ８单、二或三取代，Ｒ４和Ｒ５彼此独立地相同 或不同并且为氢原子或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，Ｒ６为１）杂环基，选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸烷基、氮杂＊基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、苯并咪唑基、１，３－苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻 唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、４ａＨ－咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、４，５－二氢噁唑啉基、噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、１，３－二氧杂环戊烷基、１，３－二氧杂环戊烯基、６Ｈ－１，５，２－二噻嗪基、二氢呋喃并［２，３－ｂ］－四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢化茚基、１Ｈ－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M瓦格纳，M乌尔曼，V魏纳，M洛伦茨，A鲍尔，M纳扎雷，H马特，
申请(专利权)人：塞诺菲—安万特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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