个性化药物制造技术

本发明专利技术涉及用于在受试者中评价促炎细胞因子抑制剂和/或B细胞抑制剂的效力的方法，以及用所述抑制剂治疗所述受试者的方法，条件是所述抑制剂的效力已被确定为足够的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及诊断和治疗领域。其提供了用于评价促炎细胞因子的抑制剂和/或B 细胞的抑制剂的效力并由此选择用于怀疑患有自身免疫和/或炎症性疾病和/或病症的受 试者的最好的可能治疗的方法。
技术介绍
克罗恩氏病和溃疡性结肠炎是炎症性肠病（IBD)，其中在发病机理中肠道粘膜中 的失调性炎症性反应起主要作用。在生理条件下促炎细胞因子（例如TNFa或IL-Ιβ)和 抗炎细胞因子（例如IL-10或TGFP )之间存在平衡。白细胞介素_1β是先天免疫系统的 最重要的促炎介体（mediator)中的一种，并且它在IBD发病机理中的作用已经广泛证实 ⑴。 自噬是调节IL-I β分泌的主要过程中的一种（2)，并且已经显示自噬基因多态性 (例如ATG16LUIRGM)与克罗恩氏病相关联（3)。近来，我们已证实了 Τ300Α ATG16L1多态 性强调节IL-I β生产，并且风险变量（risk variant)与细胞因子增加的合成和释放相关 联（4) C3IL-I β的产生受到称为炎症小体（炎性小体，inflammasomes)的细胞内蛋白平台的 高度控制（5, 6)。与IL-I β产生关联的炎症小体包含前-半胱天冬酶-I (pro-caspase-l)， 关键酶，当被激活时用于细胞内前-IL-I β (pro-IL-Ιβ)的切割（7)。我们评价了特定的 半胱天冬酶-1抑制剂是否能够阻断IL-I β的加工和释放，并因此可以对在IBD中的炎症 性过程产生有利的影响。此外，我们已经研究了半胱天冬酶-1抑制剂是否在一方面具有 高IL-I β生产能力的个体，以及在另一方面具有Τ300Α ATG16L1多态性的那些个体中更有 效。 令人惊奇的是，我们注意到，在所筛选的受试者中产生细胞因子的固有能力是不 同的，而抗炎剂的效果依赖于细胞因子产生。其揭示了我们可以区分所述细胞因子的高、中 和低产生者。所述细胞因子的高产生者可以是另一种细胞因子的高、中或低产生者。这些 结果导致下述观点：识别细胞因子产生的个体分布（情形，profile)并由此基于患者在高 和低细胞因子产生者中的分级（stratification)，将患有（自身）炎症性疾病的个体患者 差响应者分级（分配）为特定的抗炎生物治疗以及将较好的响应者分级为另一种生物治疗 成为可能。这种分级预期适用于所有基于当前使用的生物疗法的治疗。患者的分级，对于 不太可能成功的限制性治疗（spared treatment)以及具有潜在重要副作用的患者而言， 以及由于这样的个性化（personalised)方法显著的成本节省方面而对于卫生保健系统而 言，可能是非常有意义的。【具体实施方式】 评价方法 第一方法：评价促炎细朐闵子抑制剂的效力 在第一方面，本专利技术涉及用于在受试者中评价促炎细胞因子抑制剂的效力的方 法，所述方法包括以下步骤： (a)从所述受试者获得样品， (bl)用能够在所述样品中诱导促炎细胞因子产生的化合物接触所述样品以及 (b2)用所述样品中所述促炎细胞因子的所述抑制剂与所述样品接触， (C)在步骤（bl)和（b2)结束时确定所述促炎细胞因子在所述样品中的表达水平 分布（表达水平谱，profile of expression level)以及 (d)当在步骤（bl)结束时，检测到所述促炎细胞因子的可检测的分布或表达水 平，或者分布或表达水平的增加时，和当在步骤（b2)结束时，检测到所述促炎细胞因子的 可检测的分布或表达水平降低时，评价所述抑制剂的效力为足够的。 促炎细胞因子是能够促进系统性炎症（systemic inflammation)的细胞因子。促 炎细胞因子优选参与如本文所定义的炎症性和/或自身免疫性疾病或病症，或者与如本文 所定义的炎症性和/或自身免疫性疾病或病症相关联，或者是如本文所定义的炎症性和/ 或自身免疫性疾病或病症的结果。促炎细胞因子优选选自由IL-I β、TNFa或IFNy、IL-6、 IL-12、IL-17、IL-23、IL-5所组成的组。IL-Ιβ是优选的促炎细胞因子。已知IL-Ιβ参 与克罗恩氏病。 这种促炎细胞因子抑制剂可以是能够抑制所述促炎细胞因子产生和/或能够降 低所述促炎细胞因子的表达水平和/或能够降低所述促炎细胞因子的活性和/或能够抑制 所述细胞因子的受体和/或能够竞争所述细胞因子与其受体结合的化合物。此类抑制剂可 抑制所述细胞因子受体的链，和/或可通过靶向其受体的一条链竞争所述细胞因子与其受 体的结合。这种抑制剂可在受试者中或在所述受试者的样品中表现出这种抑制和/或减 少，如本文中稍后所定义的。IL-6的抑制剂可以是IL-6R的抑制剂。IL-6R的抑制剂优选为 IL-6R的一条链的抑制剂，更优选IL-6R的a链的抑制剂。IL-17的抑制剂可以是IL-17A 或IL-17F的抑制剂。IL-12的抑制剂可以是IL-12P40的抑制剂。优选的促炎细胞因子的 抑制剂鉴别在表2中。 已知并已开发了若干促炎细胞因子的抑制剂，并且一些仍在开发用于治疗、延 缓、治愈、预防炎症性和/或自身免疫性疾病或病症。优选的炎症性和/或自身免疫性疾 病或病症的实例包括炎症性肠病（IBD)、类风湿性关节炎（RA)、其他RA样疾病（RA-Iike diseases)、克罗恩氏病（Crohn disease)、多发性硬化（MS)、银肩病、化脓性汗腺炎 (Hidradenitis Suppurativa)、慢性阻塞性肺病（COPD)、肉状瘤病（Sarcoidosis)、痛风、 韦格内氏疾病（Wegener Disease)、2型糖尿病、动脉粥样硬化、莱姆病（Lyme disease)、 败血症、哮喘、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis)。其他RA样疾 病包括银肩病关节炎（Sporiatic arthritis)、强直性脊柱炎或幼年型关节炎（juvenile arthritis)。优选的炎症性和/或自身免疫性疾病或病症鉴别在表1中。 促炎细胞因子的抑制剂的实例包括，抗这些促炎细胞因子产生的抑制抗体，如来 自Novartis的Ilaris(即，卡那单抗（canakinumab))，其是抗IL-I β产生的人单克隆抗 体，来自Abbott的修美乐（Humira)(即，阿达木单抗（Adalimumab))或来自Wyeth/Pfizer 的另一种TNFa抑制剂恩利（Enbrel)(即，依那西普（Etanercept))，或来自Roche的IL-6R 的抑制剂托珠单抗（Tocilizumab)。抑制这种促炎细胞因子的小分子（或肽模拟物（拟 肽））为半胱天冬酶1抑制剂VRT(Vertex)。在稍后的部分中，提供了更多关于如何产生抑 制抗体或肽模拟物的信息。已知半胱天冬酶1抑制剂VRT抑制IL-I β的产生，且所述半 胱天冬酶1抑制剂已经用于治疗克罗恩氏病，如在实验部分所解释的。托珠单抗已经用于 治疗克罗恩氏病和RA。恩利已经用于治疗RA、强直性脊柱炎和银肩病关节炎（psoriatic anthritis)〇 第二方法：评价B细朐的抑制剂的效力 在另一方面，本专利技术涉及用于在受试者中评价B细胞抑制剂的效力的方法，所述 方法包括以下步骤： 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在怀疑患有自身免疫和/或炎症性疾病或病症的受试者中评价促炎细胞因子的抑制剂的效力的方法，其中所述促炎细胞因子选自由IL‑1‑β、IL‑6、IL‑17、IL‑23、IL‑12、TNFα、IL‑5和IFNγ所组成的组，并且所述方法包括下列步骤：(a)从所述受试者获得样品，(b1)用能够在所述样品中诱导促炎细胞因子产生的化合物接触所述样品，以及(b2)用所述样品中所述促炎细胞因子的所述抑制剂与所述样品接触，(c)在步骤(b1)和(b2)结束时确定所述促炎细胞因子在所述样品中的表达水平，以及(d)当在步骤(b1)结束时检测到所述促炎细胞因子的可检测表达水平或表达水平增加时以及当在步骤(b2)结束时检测到所述促炎细胞因子的可检测的表达水平降低时，评价所述促炎细胞因子的所述抑制剂的效力为足够的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂纳德斯·安东尼厄斯·贝尔纳杜斯·约斯滕，米海·格奥尔基·纳特亚，约翰内斯·威廉·马尔藤·范德梅尔，
申请(专利权)人：天主教大学基金会，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL