一种由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种由β‑紫罗兰酮取代的姜黄素类似物及其制备方法和应用，该姜黄素类似物的结构如式(I)所示，其中，R为取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的杂芳基；所述的苯基或者杂芳基上的取代基选自一个或者多个烷基、烷氧基、卤素、硝基或二烷基胺。药效试验表明，在姜黄素的母体结构上引入β‑紫罗兰酮片段，可以明显提升这类化合物的抗炎活性，降低TNF‑α和IL‑6的水平，并且提高减少感染性休克发生的概率。

A replaced by beta ionone curcumin analogues and preparation method and application thereof

The present invention discloses a substituted by beta ionone curcumin analogues and its preparation method and application, the structure of the curcumin analogs such as formula (I) shows, among them, R is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl; the phenyl or miscellaneous the substituent selected from the group consisting of one or more alkyl, alkoxy, halogen, nitro or two alkyl aryl amine. The pharmacodynamic test shows that, the beta ionone fragment in the matrix structure of curcumin, these compounds can significantly enhance the anti-inflammatory activity, reduce the TNF alpha and IL 6 level, and increase the probability of occurrence of shock reducing infection.

【技术实现步骤摘要】
一种由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物及其制备方法和应用。
技术介绍
炎症，作为一种重要的病理过程在人体中十分常见，它本身是作为机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时，就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生，而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤加重，如风湿性关节炎、糖尿病并发症、癌症、动脉粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中，促炎因子如TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、IL-6(白介素-6)等都起到了重要的作用。姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成份，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。姜黄素是一个药理活性强、适应症广的化合物。近年来，药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用，姜黄素在美国已经进入I期临床实验阶段。其抗炎活性包括抑制巨噬细胞释放多种炎症因子的释放等。正是因为多生物活性，以及低分子量、无毒等特点，姜黄素曾被认为是理想的化学治疗药物之一。然而，进一步的研究发现姜黄素的抗炎活性还不够高，尤其是体内活性偏低，因此，通过结构修饰进一步发现高活性的姜黄素类似物具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物及其制备方法和应用，该β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物具有更好的抗炎活性。一种由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物，结构如式(I)所示：式(I)中，R为取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的杂芳基；所述的苯基或者杂芳基上的取代基选自一个或者多个烷基、烷氧基、卤素、硝基或二烷基胺。经过细胞试验和动物试验，本专利技术人发现，在姜黄素的母体结构上引入β-紫罗兰酮片段，可以明显提升这类化合物的抗炎活性，降低TNF-α和IL-6的水平，并且减少感染性休克发生的概率。作为优选，所述的R为2-甲氧基苯基、2-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2-硝基苯基、苯基、4-二乙胺基苯基、4-叔丁基苯基或2-噻吩基。作为最优选，所述的R为苯基或者2-噻吩基。本专利技术还提供了一种所述的由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物的制备方法，在碱的作用，β-紫罗兰酮和醛类化合物在溶剂中进行缩合反应，反应结束后经过后处理得到所述的β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物。作为优选，所述的溶剂为乙醇和水的混合物，体积比为1～2：1。作为优选，所述的碱为氢氧化钠。本专利技术还提供了一种所述由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用。作为优选，所述的抗炎药物用于抑制促炎因子TNF-α或IL-6。作为优选，所述的R为2-硝基苯，当R为2-硝基苯的时候，该姜黄素类似物的活性最好，同时，能够明显减少感染性休克发生的概率。所述的抗炎药物包括有效成分和药用辅料，所述有效成分为所述的姜黄素类似物及其可药用盐中的几种或几种组成。此外，本专利技术的抗炎药物还可以同时包含现已上市的抗炎药物，制备得到防治炎症疾病类药物的组合物，已上市的抗炎药物包括各种甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物。所述的药用辅料指药学领域常规的药物载体，包括但不限于任何被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。适用于本专利技术的抗炎药物的剂型包括那些适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、肠胃外(例如，皮下、肌肉、静脉内)以及经皮给药的制剂，尽管在任何给定的情况下，最适宜的路线将取决于所治疗的病症的性质和严重性以及取决于所使用的特定活性化合物的性质。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术通过向姜黄素的母体结构上引入β-紫罗兰酮片段，大大提升了该姜黄素类似物的抗炎活性，细胞试验表明这类化合物能够明显降低TNF-α和IL-6的水平，同时，动物试验表明，这些化合物能够明显减少感染性休克发生的概率。附图说明图1为本申请的化合物对TNF-α和IL-6释放的抑制活性；图2为本申请的化合物对TNF-α和IL-6释放的抑制活性的量效关系；图3为化合物1e缓解大鼠感染性休克的效果图。具体实施方式实施例1～9化合物1a-i的制备化合物1a-i的制备按照以下方式制得：将β-紫罗兰酮(1.0mmol)和相应的醛类化合物(1.0mmol)溶解到乙醇(6mL)和水(3mL)中，然后在室温条件下，加入1.2mL质量百分比浓度为10％的NaOH水溶液。反应体系在室温下搅拌30分钟，同时用TLC监测反应进度。反应结束后，向反应混合物中加入冰水使产品沉淀下来。得到的粗产物用柱层析进行纯化，产品通过ESI-MS和1HNMR进行分析，产品HPLC纯度都在95％以上，产品的结构和收率见表1。部分化合物的表征数据如下：化合物1a(1E,4E)-1-(2-methoxyphenyl)-5-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)penta-1,4-dien-3-oneYellowoil,1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝16.2Hz,1H,Ar-CH＝),7.86(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H,Ar-H6),7.61(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H,Ar-H4),7.50(d,J＝15.4Hz,1H,CH＝),7.09(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H3),6.95(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H5),6.52(d,J＝16.1Hz,1H,CO-CH＝),6.14(d,J＝16.4Hz,1H,CO-CH＝),3.92(s,3H,OCH3),2.32(m,2H,C＝C-CH),2.15–2.04(m,4H,CH2-CH2),1.86(s,3H,CH3),1.13(s,6H,C(CH3)2).化合物1d(1E,4E)-1-(3,4-dichlorophenyl)-5-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)penta-1,4-dien-3-one8.01(d,J＝16.0Hz,1H,Ar-CH＝),7.76(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H6),7.60(d,J＝15.4Hz,1H,CH＝C-CO),7.12(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H5),6.89(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2),6.65(d,J＝16.0Hz,1H,CO-CH＝),6.23(d,J＝15.9Hz,1H,CO-CH＝),2.12(m,2H,C＝C-CH),2.05(s,3H,CH3),2.04-2.00(m,4H,CH2-CH2),1.16(s,6H,C(CH3)2).化合物1e(1E,4E)-1-(2-nitrophenyl)-5-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)penta-1,4-dien-3-one1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝16.3Hz,2H,CH＝C-CO),7.99(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H3),7.70(d,7.5Hz,1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由β‑紫罗兰酮取代的姜黄素类似物，其特征在于，结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物，其特征在于，结构如式(I)所示：式(I)中，R为取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的杂芳基；所述的苯基或者杂芳基上的取代基选自一个或者多个烷基、烷氧基、卤素、硝基或二烷基胺。2.根据权利要求1所述的由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物，其特征在于，所述的R为2-甲氧基苯基、2-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2-硝基苯基、苯基、4-二乙胺基苯基、4-叔丁基苯基或2-噻吩基。3.根据权利要求2所述的由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物，其特征在于，所述的R为苯基或者2-噻吩基。4.一种如权利要求1～3任一项所述的由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物的制备方法，其特征在于，在碱的作用，β-紫罗兰酮和醛类化合物在溶剂中进行缩合反应，反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡万乐，赵承光，卢孔秦，张亚利，卢明东，戴璇璇，史登健，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33