本发明专利技术涉及如本文中公开的式Ｉ－ＩＩＩ的新型杂环化合物：或其可药用盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。还公开了包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗或预防血栓栓塞病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂、调节剂或调制剂的杂环化合物，特别是 凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶；例如凝血酶、因子XIa、因子)Ca、因子IXa、 因子VIIa和/或血浆激肽释放酶。其特别涉及作为选择性因子1 抑制剂的化合物、包含 该化合物的药物组合物，和使用该化合物和组合物治疗各种血栓栓塞病症，如急性冠脉综 合征、心房纤颤、心肌梗塞和动脉粥样硬化的治疗方法。
技术介绍
因子DCa是血液凝固的调节中涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。尽管血液凝固是有机体体内 平衡调节的必要和重要部分，但异常血液凝固也具有有害作用。例如，血栓症是在血管或心 腔内形成或存在血块。这种血块会积聚在血管中，从而阻碍循环和引起心脏病发作或中风。 血栓栓塞病症是工业化世界中最大的死亡和失能原因。血液凝固涉及三个明显的阶段起始期(initiation)、青春期(priming)和繁殖 期(propagation)。^2'3起始期涉及组织因子(TF)结合到活化的因子VII (—种循环的凝 血因子)上。血液通常不暴露在TF中，TF是血管外细胞上表达的跨膜蛋白质。血管损伤导 致带有TF的细胞暴露在血液中并引发凝血过程。1TF/VIIa复合物激活因子IX和X。4因子1 在血浆中相对不稳定并朝活化的血小 板扩散。另一方面，因子)(a在血浆中不稳定并快速被TF途径抑制剂和抗凝血酶III抑制。 “5’6因子fe在带有TF的细胞的表面上结合因子Va。17 Xa/Va复合物又生成少量但足量 的凝血酶以造成血小板活化。“8’9在青春期(priming)阶段中，凝血酶激活血小板和凝血因子。1^2凝血酶结合并分裂血 小板蛋白酶-活化受体(PARI和PAR4)，从而引发催化血小板活化和从血小板α颗粒释放 因子V的信号级联。凝血酶还激活因子V、VIII和XI。1在繁殖期(propagation)阶段中在血小板表面上使凝血酶生成最大化。该青春期后 (primed)的活化血小板结合IXa/VIIIa 〃tenase〃复合物。在血小板表面上由因子XIa生 成额外的IXa。10物理上邻近Va的IXa/VIIIa复合物将因子X补充到供活化的血小板表 面。保护血小板表面上的Xa/Va复合物免受TF途径抑制剂和抗凝血酶III影响。"’12酶学研究已表明，用IXa/VIIIa活化因子X比用因子VIIa/TF活化有效几乎50倍。13 该血小板fe/Va复合物突发(a "burst" of )生成凝血酶，从而产生稳定的纤维蛋白_血 小板凝块。1凝血的细胞基模型突显IXa/VIIIa复合物在血块形成中的重要性。因子1 因此代表 用于抗凝血疗法的优异靶。1需要有效的因子1 抑制剂以治疗或预防血栓栓塞病症。Vi jaykumar 等人，Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006)， 16 (10)，2796-2799公幵了羟基吡唑基因子IXA抑制剂。所引用的参考文献1. Howard, ELj Becker KCj Rusconij CP, Becker RC0 Factor IXa Inhibitors as Novel Anticoagulents0 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007； 27: 722 - 727。2. Monroe DM， Hoffman M， Roberts HR0Platelets and thrombin generation。 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002; 22: 1381 - 1389。3. Ahmad SSj London FSj Walsh PN0 The assembly of the factor X-activating complex on activated human platelets。J Thromb Haemost. 2003； 1: 48 - 59 ο4. Komiyama Y，Pedersen AHj Kisiel W。Proteolytic activation of human factors IX and X by recombinant human factor Vila: effects of calcium, phospholipids, and tissue factor。Biochemistry. 1990； 29: 9418 - 9425。5. Broze GJj Warren LAj Novotny WFj Higuchi DAj Girard JJj Miletich PJ0 The lipoprotein-associated coagulation inhibitor that inhibits the factor VII-tissue factor complex also inhibits factor Xa: insight into its possible mechanism of action。Blood. 1988； 71: 335 - 343。6. Rapaport Si。 The extrinsic pathway inhibitor: a regulator of tissue factor-dependent blood coagulation。Thromb Haemost. 1991； 66: 6 - 1507. Monkovic DDj Tracy PB0Activation of human factor V by factor Xa and thrombin. Biochemistry. 1990; 29: 1118 — 1128。8. Hoffman M，Monroe DM, Oliver JAj Roberts HR0Factors IXa and Xa play distinct roles in tissue factor-dependent initiation of coagulation。 Blood· 1995; 86: 1794 - 1801。9. Monroe DM, Hoffman M， Roberts HR0 Transmission of a procoagulant signal from tissue factor-bearing cells to platelets』_/<9(9i/ Coagul Fibrinolysis. 1996; 7: 459 - 464。10. Walsh PNj Sinha D， Koshy A, Seaman FSj Bradford H。 Functional characterization of platelet-bound factor XIa: retention of factor XIa activity on the platelet surface。Blood. 1986； 68: 225 - 230。11. Franssen J，Salemink I，Willems GMj Wun TCj Hemker HCj Lindho本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物＊＊＊式Ⅰ或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中：如所示的包含环原子Ｘ和Ｙ的环Ａ是杂芳基环；Ｘ是Ｎ或ＮＲ；Ｙ是Ｎ、ＮＲ、Ｏ或Ｓ；Ｌ选自共价键、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ－和－Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；Ｑ是ＮＲ、Ｓ或Ｏ；各Ｒ独立地为Ｈ、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］Ｗ，其中Ｗ选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［４］、－ＯＲ↑［４］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［１］选自环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基，其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地选自Ｈ、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷基和芳氧基，其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基或芳氧基的“芳基”部分各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基；或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与所示的它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；ｎ是０－２；且Ｚ选自Ｈ、卤素、烷基、－ＯＲ↑［４］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；－ＮＲ↑［５］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［５］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］；各Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－杂环基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ烷基和－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（烷基）↓［２］；各Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自Ｈ烷基、－Ｃ（＝Ｏ）烷基和－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ烷基；条件是式Ⅰ的化合物不是＊＊＊或＊＊＊。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MC克拉斯比，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US
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