本发明专利技术公开了肿瘤坏死因子受体相关泛支架和信号蛋白（TRUSS）及其抑制剂在治疗心肌肥厚中的应用，属于基因的功能与应用领域。本发明专利技术确定了TRUSS基因的表达与心肌肥厚疾病间的相互关系：抑制TRUSS的表达显著抑制心肌肥厚、纤维化，改善心功能；促进TRUSS表达显著促进心肌肥厚及其纤维化，恶化心功能。因此，TRUSS可作为药物靶标用于筛选保护心脏功能、预防、缓解和/或治疗心肌肥厚及抗心肌纤维化的药物，TRUSS的抑制剂可用于制备保护心脏功能和预防、缓解和/或治疗心肌肥厚及抗心肌纤维化的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于基因的功能与应用领域，涉及肿瘤坏死因子受体相关泛支架和信号蛋白(TNF-R-AssociatedUbiquitousScaffoldingAndSignalingProtein，TRUSS)作为药物靶标在筛选治疗心肌肥厚的药物中的应用，以及TRUSS的的抑制剂在制备治疗心肌肥厚的药物中应用。
技术介绍
心肌肥厚是指心脏在压力负荷或容量负荷刺激下而发生的心脏体积及质量增加，其主要特征为心肌细胞体积增大，重量增加和细胞外基质增多[1]。心肌肥厚中心肌细胞由于蛋白合成增加，引起体积增大、直径或长度增加，肌节数量增多。同时，心肌细胞表型也由成熟型向胚胎型转化，并伴随心肌间质细胞增殖和心脏细胞外基质改建，引起心肌重构[2]。心肌肥厚作为一种代偿机制，初期有利于维持正常心脏功能，而长期持续刺激可引起失代偿，从而引起扩张型心肌病、心力衰竭、甚至猝死[3]。临床上许多心脏疾病可以引起心肌肥厚，常见病因包括原发性或继发性高血压病、心脏瓣膜病、冠心病，以及先天性心脏病等，研究表明随着心脏左室肥厚的发生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、猝死等心血管事件的发生率增加了6～10倍[4]。在细胞和分子水平上，心肌细胞肥大过程主要涵盖3个环节：胞外肥大信号刺激、胞内信号通路转导及核内基因转录活化[5]。但现阶段心肌肥厚的发生机制尚未完全明确，现有的研究及发现在临床实践中仍具有一定的局限性，尚不能形成真正有效的针对心肌肥厚的防治措施。因此，发现阻断心肌肥厚的特异性分子，对于进一步阐明心肌肥厚的发生发展机制，寻找防治心肌肥厚的药物靶点具有非常重要的理论和临床意义。TRUSS(TNF-R-AssociatedUbiquitousScaffoldingAndSignalingProtein)，也称为TRPC4AP(TransientReceptorPotentialCationChannel,SubfamilyC,Member4-associatedProtein)，分子量90.7KDa，含有797个氨基酸，其C端(包括440～797位氨基酸残基)富含亮氨酸[6]。TRUSS参与了信号通路中TNF-R1与GPCR协同的信号传导，TRUSS与TRPC4钙离子通道直接结合，调节钙内流及内质网内钙离子浓度[7]。TRUSS在多种疾病中均发挥重要作用，PodusloSE[8,9]等人证实，TRUSS基因与迟发型阿尔茨海默病相关。亦有实验证实，TRUSS作为E3泛素化连接酶可以负向调节肿瘤中原癌基因c-Myc的表达[10,11]。因此，TRUSS基因可作为一个重要的疾病治疗、干预靶点。参考文献：[1].Drazner,M.H.,Theprogressionofhypertensiveheartdisease.Circulation,2011.123(3):p.327-34.[2].GuptaS,DasB,SenS.Cardiachypertrophy:mechanismsandtherapeuticopportunities.AntioxidRedoxSignal,2007.9(6):p.623-52.[3].Bui,A.L.,T.B.HorwichandG.C.Fonarow,Epidemiologyandriskprofileofheartfailure.NatRevCardiol,2011.8(1):p.30-41.[4].Zile,M.R.,etal.,Prevalenceandsignificanceofalterationsincardiacstructureandfunctioninpatientswithheartfailureandapreservedejectionfraction.Circulation,2011.124(23):p.2491-501.[5].BalakumarP,JagadeeshG.Multifariousmolecularsignalingcascadesofcardiachypertrophy:canthemuddywatersbeclearedPharmacolRes,2010.62(5):p.365-83.[6].Soond,S.M.,etal.,TRUSS,anoveltumornecrosisfactorreceptor1scaffoldingproteinthatmediatesactivationofthetranscriptionfactorNF-kappaB.MolCellBiol,2003.23(22):p.8334-44.[7].Mace,K.E.,etal.,TRUSS,TNF-R1,andTRPCionchannelssynergisticallyreverseendoplasmicreticulumCa2+storagereductioninresponsetom1muscarinicacetylcholinereceptorsignaling.JCellPhysiol,2010.225(2):p.444-53.[8].Poduslo,S.E.,etal.,Genomescreenoflate-onsetAlzheimer'sextendedpedigreesidentifiesTRPC4APbyhaplotypeanalysis.AmJMedGenetBNeuropsychiatrGenet,2009.150B(1):p.50-5.[9].Poduslo,S.E.,R.HuangandJ.Huang,ThefrequencyoftheTRPC4APhaplotypeinAlzheimer'spatients.NeurosciLett,2009.450(3):p.344-6.[10].Jamal,A.,etal.,TheG1phaseE3ubiquitinligaseTRUSSthatgetsderegulatedinhumancancersisanovelsubstrateoftheS-phaseE3ubiquitinligaseSkp2.CellCycle,2015.14(16):p.2688-700.[11].Choi,S.H.,etal.,MycproteinisstabilizedbysuppressionofanovelE3ligasecomplexincancercells.GenesDev,2010.24(12):p.1236-41.
技术实现思路
为解决临床防治心肌肥厚疾病现有技术的缺陷和不足，本专利技术的目的在于确定TRUSS基因的表达与心肌肥厚疾病之间的相互关系。提供一个用于治疗心肌肥厚疾病的靶基因TRUSS的新用途，进而把TRUSS基因应用于心肌肥厚疾病的治疗。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：1、TRUSS基因敲除显著抑制了心肌肥厚、纤维化，改善心功能本专利技术选用心脏特异性α-MHC-MCM小鼠、心脏特异性TRUSS基因敲除小鼠(TRUSS-CKO)、用于构建TRUSS-CKO的条件性敲除小鼠(TRUSS-flox，TRUSS正常表达)进行试验，并将每种小鼠分成假手术组和手术组，每组10只小鼠。手术组给予主动脉弓缩窄手术，假手术组本文档来自技高网...
【技术保护点】
TRUSS作为药物靶标在筛选保护心脏功能的药物中的应用，其特征在于：所述的应用是非诊断和非治疗的目的。
【技术特征摘要】
1.TRUSS作为药物靶标在筛选保护心脏功能的药物中的应用，其特征在于：所述的应用是非诊断和非治疗的目的。2.TRUSS作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物中的应用，其特征在于：所述的应用是非诊断和非治疗的目的。3.TRUSS作为药物靶标在筛选抗心肌纤维化的药物中的应用，其特征在于：所述的应用是非诊断和非治疗的目的。4.TRUSS的抑制剂在制备保护心脏功能的药物中的应用。5.TRUSS的抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗心...
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，张志仁，张鹏，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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