本发明专利技术公开了G蛋白信号调节因子6（RGS6）及其抑制剂在治疗心肌肥厚中的应用，属于基因的功能与应用领域。本发明专利技术确定了RGS6基因的表达与心肌肥厚疾病间的相互关系：抑制RGS6的表达显著抑制心肌肥厚、纤维化，改善心功能；促进RGS6表达显著促进心肌肥厚及其纤维化，恶化心功能。因此，RGS6可作为药物靶标用于筛选保护心脏功能、预防、缓解和/或治疗心肌肥厚及抗心肌纤维化的药物，RGS6的抑制剂可用于制备保护心脏功能和预防、缓解和/或治疗心肌肥厚及抗心肌纤维化的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于基因的功能与应用领域，涉及G蛋白信号调节因子6(regulatorofG-proteinsignaling6，RGS6)作为药物靶标在筛选治疗心肌肥厚药物中的应用，以及RGS6的抑制剂在制备治疗心肌肥厚的药物中的应用。
技术介绍
心血管疾病仍旧是导致死亡的主要原因，其中，在过去的十年中，发病率增长最快的代表是心力衰竭。心脏泵血能力出现缺陷，无法有效为机体需求的提供足够的血供被称之为心力衰竭，会导致患者出现活动不耐受，呼吸困难等临床表现，部分患者还出现水肿。心力衰竭通常由一些常见的疾病刺激所诱发，包括：长期高血压、冠状动脉疾病相关的心肌梗死或缺血、心脏瓣膜狭窄、传染性病原体引起的心肌炎、家族性肥厚性和扩张性心肌病、糖尿病性心肌病[1]。其中大多数刺激因素会诱发一种适应性的生理反应，以心肌肥厚的形式来减少室壁压力，增加心脏泵血，维持心脏功能。但当刺激过于强烈或持续时间较长，这种代偿性的肥厚反应会发生转变并最终导致充血性心力衰竭，心律失常，甚至猝死[1-3]。RGS6(regulatorofG-proteinsignaling6)属于RGS(regulatorofG-proteinsignaling)蛋白家族的一员。RGS蛋白是一种GTPase加速蛋白，通过促进GTPase水解GTP-Gα，加速处于活化状态的G蛋白偶联受体(GTP-Gα与GβGγ分离)向静息状态(GDP-Gαβγ)转变，抑制G蛋白偶联受体介导的信号传导[4-6]，大量研究已经报道RGS6蛋白通过负性调控相关组织细胞内的G蛋白偶联受体信号通路，在中枢神经系统的病例和生理过程，如：抑郁和焦虑、运动协调、酒精中毒以及帕金森疾病等[7-10]，除此之外，还可发挥控制心率和防止严重的心动过缓的作用[11]。RGS6和RGS7、9、11蛋白同属RGS蛋白家族里的R7亚家族，该亚家族除了具有RGS6蛋白家族共有的介导其GTPase活性的C端G蛋白信号调节域，还包含另两个功能结构域，N端的DEP和DHEX结构域和中心的GGL结构域，分别发挥调节RGS6与(辅助蛋白)膜锚着点R7BP、R9AP的互作和促进RGS6与Gβ5结合形成复合物的功能。近年来的研究越来越多地报道了RGS6在癌症疾病中独有的非G蛋白依赖性的功能。RGS6蛋白在多种类型的癌症中表现为表达下调，包括乳腺癌，卵巢癌[12-13]，除此之外，RGS6表达水平可作为胰腺癌的独立预测指标，其表达下降常提示预后不良[14]。RGS6通过发挥综合性的抗生长和促凋亡作用，包括：调节细胞周期停滞、抑制HER-和ER-受体介导的生长信号、促进Dnmt1凋亡，通过ROS活化ATM/p53凋亡信号通路，促进癌症细胞凋亡，抑制肿瘤的发生发展，介导Dox药物发挥化疗作用[15-17]。此外，有文献报道RGS6还在调节Dox等化疗药物介导的心脏毒性和酒精介导的心室肌细胞凋亡过程中发挥重要作用，并且RGS6该功能涉及活性氧的参与[18-19]。参考文献：[1].Heineke,J.andJ.D.Molkentin,Regulationofcardiachypertrophybyintracellularsignallingpathways.NatRevMolCellBiol,2006.7(8):p.589-600.[2].Li,H.,etal.,CellularFLICE-inhibitoryproteinprotectsagainstcardiacremodelinginducedbyangiotensinIIinmice.Hypertension,2010.56(6):p.1109-17.[3].Li,H.,etal.,RegulatorofGproteinsignaling5protectsagainstcardiachypertrophyandfibrosisduringbiomechanicalstressofpressureoverload.ProcNatlAcadSciUSA,2010.107(31):p.13818-23.[4].Berman,D.M.,T.KozasaandA.G.Gilman,TheGTPase-activatingproteinRGS4stabilizesthetransitionstatefornucleotidehydrolysis.JBiolChem,1996.271(44):p.27209-12.[5].Hepler,J.R.,etal.,RGS4andGAIPareGTPase-activatingproteinsforGqalphaandblockactivationofphospholipaseCbetabygamma-thio-GTP-Gqalpha.ProcNatlAcadSciUSA,1997.94(2):p.428-32.[6].Patane,S.,RegulatorofG-proteinsignaling6(RGS6)incardiologyandoncology.IntJCardiol,2015.187:p.99-102.[7].Stewart,A.,etal.,RegulatorofG-proteinsignaling6(RGS6)promotesanxietyanddepressionbyattenuatingserotonin-mediatedactivationofthe5-HT(1A)receptor-adenylylcyclaseaxis.FASEBJ,2014.28(4):p.1735-44.[8].Maity,B.,etal.,RegulatorofGproteinsignaling6(RGS6)proteinensurescoordinationofmotormovementbymodulatingGABABreceptorsignaling.JBiolChem,2012.287(7):p.4972-81.[9].Stewart,A.,etal.,RegulatorofGproteinsignaling6isacriticalmediatorofbothreward-relatedbehavioralandpathologicalresponsestoalcohol.ProcNatlAcadSciUSA,2015.112(7):p.E786-95.[10].Bifsha,P.,etal.,Rgs6isrequiredforadultmaintenanceofdopaminergicneuronsintheventralsubstantianigra.PLoSGenet,2014.10(12):p.e1004863.[11].Wydeven,N.,etal.,RGS6,butnotRGS4,isthedominantregulatorofGproteinsignaling(RGS)modulatoroftheparasympatheticregulationofmouseheartrate.JBiolChem,2014.289(4):p.2440-9.[12].Maity,B.,etal.,Regulatoro本文档来自技高网...
【技术保护点】
RGS6作为药物靶标在筛选保护心脏功能的药物中的应用，其特征在于：所述的应用是非诊断和非治疗的目的。
【技术特征摘要】
1.RGS6作为药物靶标在筛选保护心脏功能的药物中的应用，其特征在于：所述的应用是非诊断和非治疗的目的。2.RGS6作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物中的应用，其特征在于：所述的应用是非诊断和非治疗的目的。3.RGS6作为药物靶标在筛选抗心肌纤维化的药物中的应用，其特征在于：所述的应用是非诊断和非治疗的目的。4.RGS6的抑制剂在制备保护心脏功能的药物中的应用。5.RGS6的抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗...
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，赵玲萍，邓克穷，姬燕晓，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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