本发明专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种基于生物信息学和计算机辅助设计技术，经虚拟筛选发现一类以FN‑01为代表的有机小分子化合物(I)在制备抗肿瘤药物中的应用，以及包含这类化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种基于生物信息学和计算机辅助设计技术，经虚拟筛选发现一类以FN-01为代表的有机小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，以及包含这类化合物的药物组合物。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是一种含有亚铁血红素的氧化还原酶，属单体酶，由403个氨基酸残基组成。分两个亚型，即IDO1和IDO2。IDO是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢的酶，在体内催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢，而该途径负责代谢人体内超过95％的色氨酸。IDO是犬尿氨酸途径的限速酶。早期临床发现，在诸多肿瘤组织中存在色氨酸代谢水平提高的现象，后来研究表明其与IDO表达水平提高有关。当IDO在组织中呈过量表达时，会使犬尿氨酸途径表达呈“亢奋”状态，从而引起色氨酸代谢耗竭。T淋巴细胞对色氨酸特别敏感，色氨酸水平的下降使其发生功能障碍，生长停滞于G1期，从而失去对肿瘤细胞的免疫应答。基于这种机制，IDO能够使胎儿免遭母体免疫系统的攻击，但同时也导致了肿瘤的免疫逃逸。除了与肿瘤的免疫逃逸有关，IDO被证实还与一些神经系统疾病相关，如有研究表明IDO和犬尿氨酸途径在阿尔兹海默病(AD)的发病机制中扮演了重要角色(Stone,T,W.,etal.,J.AlzheimersDis.2001,3:355-66；Guillemin,G.J.etal,.RedoxRep2002,7,199-20)。因而，IDO作为一种新兴的药物靶标迅速成为药物化学领域的研究热点。目前研究比较多的是IDO1，近些年已有大量科研院所和制药公司投入到IDO1抑制剂的研究当中，并取得了较快进展。目前已有三个分子进入临床研究，即D型甲基色氨酸(D-1MT)、代号为INCB024360(epacadostat)以及NLG919，目前还没有被批准上市的IDO1抑制剂。总体而言，IDO1抑制剂的结构类型还较少，且多数抑制剂还存在抑制效率不高、作用机制还不明确等缺陷。因此，寻找全新结构的IDO1抑制剂，对开发IDO1抑制剂类抗肿瘤药物仍具有重大意义。
技术实现思路
专利技术人采用分子对接软件DiscoveryStudio3.0对含130万分子的CHEMDIV数据库进行搜寻，分别采用药效团模型、类药五规则及分子对接(CDOEKER)进行逐级筛选，期望发现具有全新结构的IDO1抑制剂的先导化合物，为开发抗肿瘤免疫药物奠定基础。本研究在充分调研已有IDO1抑制剂的结构特征以及晶体复合物结合模式的基础上，辅之以合理的筛选方法，开展了大规模虚拟筛选新结构类型IDO1抑制剂的研究工作。最后成功发现了一些已知结构类型的IDO1抑制剂，如吲哚类衍生物、4-苯基咪唑类衍生物等，这从侧面说明了筛选方法的可靠性。本专利技术涉及一类以FN-01为代表的有机小分子化合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，具体通式如下：其中n＝1-4以上通式所包含的化合物均可购得或者可以通过本领域普通专业人员采用已有合成路线无需创造性劳动制备，这些化合物所具有的抗肿瘤用途也未见文献报道。该通式所含的内酰胺及苯并六元杂环结构，是该类化合物具有IDO1抑制剂活性的关键，R取代烃类支链可以与活性位点A口袋产生疏水作用，是该类结构活性提升的关键。更优选的，n＝2，R＝CH3时，化合物(I)购自CHEMDIV公司，简称FN-01，其结构如下：对上述分子进行体外抗肿瘤活性测试，结果发现化合物(I)对IDO1的抑制活性为IC50＝540nM，说明化合物具有潜在的抗肿瘤活性。该化合物相比现已存在的IDO1抑制剂，骨架新颖，并且对IDO1具有一定的抑制活性，表明具有良好的开发前景。具体实施方式实施例1化合物(I)(FN-01)的抗肿瘤活性实验对本专利技术的化合物FN-01进行了IDO1抑制实验，下面是本专利技术化合物的药理学试验及结果：IDO酶可以催化色氨酸上的吡咯环氧化裂解产生N’-formylkynurenine。在室温的环境下，将40nM的IDO酶及900uM的L-色氨酸混合，并加入反应缓冲液(20mMascorbate,3.5uMmethyleneblueand0.2mg/mLcatalasein50mMpotassiumphosphatebufferpH6.5)，在室温反应三个小时，然后在酶标仪上进行紫外测定，检测波长为321nm.仪器读数换算为：％activity＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，然后用PrismGraphPadsofeware软件拟合计算IC50值。试验结果见表1：表1.FN-01对IDO1抑制试验样品号名称IC50(nM)1FN-015402INCB024360118本文档来自技高网...
【技术保护点】
下列结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途：
【技术特征摘要】
1.下列结构式(I)的化合物或其药学上可...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱启华，方升阳，徐云根，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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