激肽释放酶7小分子抑制剂及其制备方法、用途技术

本发明专利技术公开了一种激肽释放酶7小分子抑制剂，其结构由式(I)表示。本发明专利技术还提供了该激肽释放酶7小分子抑制剂的制备方法。该激肽释放酶7小分子抑制剂可用于抑制激肽释放酶7的活性，制备治疗特应性皮炎的药物。也可以用于组成治疗特应性皮炎的药物组合物的有效成分，该药物组合物可以为外用膏剂或外用喷雾制剂。该抑制剂作为小分子抑制剂能有效抑制激肽释放酶7，具有应用于制备特应性皮炎的治疗药物的前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，特别是指一种激肽释放酶7小分子抑制剂及其制备方 法、用途。
技术介绍
特应性皮炎（AD)是一种广泛传播的慢性炎症性皮肤病，特点是干燥、鳞状皮肤、 炎症、皮肤渗透性增加，AD病人的皮肤对环境中常见的而对正常人无害的因素也会很敏感 从而易于受到表面感染。在过去的30年间工业化国家的特应性皮炎的发病率增长了 2到 3倍，据估计儿童的特应性皮炎患病率达到了 15-30%，成人的特应性皮炎患病率达到了 2-10%。由于发病机制的复杂性，对AD的发病机制了解得不多，但皮肤屏障功能紊乱已经 被证实是AD发展过程中的关键因素之一。 皮肤屏障的稳定依赖于颗粒层的角质形成细胞分化为角质细胞和皮肤表层角质 细胞脱落（即脱肩）之间的平衡，皮肤的脱肩过程包括由（激肽释放酶）KLKs参与的桥粒的 降解，由于桥粒是角质细胞的粘连蛋白，桥粒的降解则会导致角质细胞脱落而致皮肤脱肩。 证据显示，局部或暂时性的KLKs活性控制的失调，是AD病人皮肤屏障稳定缺失的主要原因 之一。 KLKs(Kallikreins，激肽释放酶）是具有胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶特异性的丝氨 酸蛋白酶，其编码基因定位于19ql3. 4,编码15个分泌型丝氨酸蛋白酶KLK I-KLK 15。已经 证明，KLKs存在于正常人的角质层细胞中，目前发现，至少有8种KLK (KLK 5, KLK 6, KLK7， KLK8，KLK 10，KLK11，KLK13和KLK 14)存在于人的角质层和汗液中。 其中，KLK7占总量的40%。KLK7可能是皮肤损伤的一个关键酶，而且在AD病人 中它可能参与一个系统性炎症反应，在AD的角质层KLK7升高最为突出，这提示KLK7在AD 的发病机制上可能是至关重要的，因此，抑制KLK7的活性对于AD的治疗显得最为重要。 LEKTI (Lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor,淋巴上皮组织 Kazal型相关蛋白抑制剂）是由SPINK5基因编码的丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员，LEKTI 前体包含一个信号肽和彼此隔开的15个丝氨酸蛋白酶抑制域（D1-D15)，表达后迅速被弗 林蛋白酶水解为几个蛋白片段，其中包含D6-D9抑制域的LEKTI能抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋 白酶、KLK5和KLK7等酶的活性。LEKTI的内源靶至少包括KLK5、KLK7和KLK14,它们共同 参与皮肤的脱肩过程。在AD病人，LEKTI表达水平严重降低，导致了 KLK7活性的异常升高。 尽管LEKTI是表皮内KLK7的天然抑制剂，但作为治疗AD的外用药，其不能透过皮 肤角质层，同时由于其大分子蛋白质的特性也会导致其降解速度过快，因而将LEKTI作为 外用药作用非常有限。并且，到目前为止，还没有一种有效的KLK7小分子抑制剂应用于临 床。因此，如果能得到作为皮肤外用药的KLK7的小分子抑制剂，将有助于AD的治疗。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提出一种激肽释放酶7小分子抑制剂及其制备方 法、用途，其作为小分子抑制剂能有效抑制KLK7,具有应用于制备特应性皮炎的治疗药物的 前景。 本专利技术通过以KLK7作为靶分子，根据KLK7的晶体结构，以及药效团模型进行分析 与筛选，合成出具有KLK7抑制作用的小分子化合物，经实验验证，该化合物具有显著的抑 制KLK7作用。 基于上述目的本专利技术提供的激肽释放酶7小分子抑制剂的化合物结构由式⑴表 示： 基于相同的专利技术构思，本专利技术还提供了激肽释放酶7小分子抑制剂的制备方法， 包括以下步骤： 步骤1) 2-甲基吲哚-3-乙酸（II )、1-氯丙烷、甲苯、碳酸钾混合后，回流反应3-4 小时，过柱分离得化合物（III); 步骤2)化合物（III)与二苯醚混合，升温至110_130°C，光照下通入氯气，控制反 应温度160-180°C，冷却至80-100°C，加入磷酸锌，再加入水及重量浓度为20%的纯碱溶 液，回流1-3小时，过柱分离得化合物（IV ); 步骤3)化合物（IV)、水合肼、乙醇混合后，回流反应8-12小时，过柱分离得化合 物（V ); 步骤4)化合物（V )、中间体化合物（VI )、甲苯、碳酸钾，回流反应3-5小时后， 过柱分离得化合物（I)。 优选地，步骤1)中所述的2-甲基吲哚-3-乙酸、1-氯丙烷、碳酸钾、甲苯的摩尔比 为 0· 5 ~2:0. 9 ~1. 3:0. 5 ~2:8 ~12〇 优选地，步骤2)中所述的化合物（III)、二苯醚、氯气、磷酸锌、水、纯碱的摩尔比为 0· 5 ~2:8 ~12:1. 8 ~2. 4:0. 001 ~0· 003:1. 2 ~I. 6:0. 1 ~0· 3。 优选地，步骤3)中所述的化合物（IV)、水合肼、乙醇的摩尔比为1.0:1.5:10。 优选地，步骤4)中所述的化合物（V )、中间体化合物（VI )、碳酸钾、甲苯的摩尔 比为 0· 5 ~2:0. 9 ~1. 3:0. 5 ~2:8 ~12。 优选地，所述中间体化合物（VI )的合成包括以下步骤： 化合物（VE )、三苯基氯甲烷、氯仿、三乙胺混合，室温下搅拌反应，过柱分离得化 合物（VID ); 化合物（VID)、对甲苄氯、甲苯、碳酸钾混合，回流反应3-4小时，过柱分离得化合物 (IX); 化合物（IX )与80%醋酸水溶液混合，加热回流1小时，加入氢氧化钠溶液，游离 出碱性化合物，过柱分离得化合物（X ); 化合物（X )、乙醚、三乙胺混合，再滴加氯乙酰氯，室温反应，过柱分离得化合物 基于相同的专利技术构思，本专利技术还提供了上述激肽释放酶7小分子抑制剂的应用， 即将所述激肽释放酶7小分子抑制剂用于抑制激肽释放酶7的活性，制备治疗特应性皮炎 的药物。 基于相同的专利技术构思，本专利技术还提供了一种治疗特应性皮炎的药物组合物，其中 含有所述的激肽释放酶7小分子抑制剂作为有效成分。 优选地，上述药物组合物为外用膏剂或外用喷雾制剂。 从上面所述可以看出，本专利技术提供的激肽释放酶7小分子抑制剂及其制备方法、 用途，该抑制剂为小分子抑制剂，避免了传统KLK7的天然抑制剂作为治疗AD的外用药时由 于分子大而不能透过皮肤角质层、吸收慢降解快等问题，该小分子抑制剂合成方法简单，操 作方便，吸收快，有效抑制KLK7,具有应用于临床特应性皮炎的治疗药物的制备前景。【附图说明】 图1为本专利技术的实施例所涉及的激肽释放酶7小分子抑制剂的IC5。曲线拟合图； 图2本专利技术的实施例所涉及的激肽释放酶7小分子抑制剂的核磁图。【具体实施方式】 为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照 附图，对本专利技术进一步详细说明。 实施例1 :激肽释放酶7小分子抑制剂的制备 向反应瓶中加入2-甲基吲哚-3-乙酸（II )、1_氯丙烷、甲苯、碳酸钾，回流反 应4小时。其中，2-甲基吲哚-3-乙酸：1-氯丙烷：碳酸钾：甲苯=1:1.2 :1:10(摩尔 比），过柱分离得化合物（III)。随后，向反应瓶中加入化合物（III)、二苯醚混合后，升温 至ll〇°C，打开光照，通入氯气，控制反应温度180°C，通完氯气后，冷却至80°C，加入磷酸 锌，再加入水和重量浓度为20%的纯碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种激肽释放酶7小分子抑制剂，其特征在于，该小分子抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王芳宇，谭潇，王德平，严加林，何丽芳，周冬升，李玉林，
申请(专利权)人：衡阳师范学院，
类型：发明
国别省市：湖南;43