作为RAS抑制剂的杂环化合物及其使用方法技术

提供了具有作为G12C突变的KRAS蛋白的抑制剂活性的化合物，所述化合物具有以下结构(I)：

Heterocyclic Compounds as RAS Inhibitors and Their Application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RAS抑制剂的杂环化合物及其使用方法专利技术背景专利
本专利技术通常涉及新型化合物及其制备方法以及作为例如用于治疗癌症的治疗剂或预防剂的用途。相关技术描述RAS代表一组密切相关的189个氨基酸的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其与质膜缔合，并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分子开关的作用。当RAS含有结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。作为对细胞暴露于某些促进生长的刺激物的响应，RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。随着GTP结合，RAS被“开启”，并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并将它们激活。RAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其与RAS相互作用，并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活，并因此向细胞长时间发出信号，告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。在结构上，RAS蛋白含有G结构域，所述结构域负责RAS的酶促活性-鸟嘌呤核苷酸结合及水解(GTP酶反应)。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区，所述延伸区可以被翻译后修饰，并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为大约21-25kDa，并且其含有磷酸结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有所谓的开关I(残基30-40)和开关II(残基60-76)区，这两者都是蛋白质的动态部分，其常常被表示为“弹簧加载”机制，这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。关键的相互作用是由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸酯形成的氢键，它们分别维持开关1区和开关2区处于其活性构象。在GTP水解和磷酸酯释放后，这两者松弛成非活性GDP构象。RAS亚家族中最著名的成员是HRAS、KRAS和NRAS，主要是因为它们与许多类型的癌症有牵连。然而，还有许多其它成员，包括DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS和RRAS2。RAS基因的三种主要亚型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一者的突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。发现所有人类肿瘤中有约30％在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中致癌突变的发生率要低得多(分别为8％和3％)。最常见的KRAS突变见于P环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。G12C是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。已经在约13％的癌症发生、约43％的肺癌发生以及在几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。然而，用小分子靶向此基因具有挑战性。因此，尽管在此领域中已取得进展，但本领域中仍然需要用于例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症的改进的化合物及方法。本专利技术满足此需求并提供进一步的相关优点。专利技术概述简言之，本专利技术的实施方案提供能够调节G12C突变的KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白的化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体和前药。在一些情况下，所述化合物起着能够与KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电体的作用。还提供了使用这类化合物治疗各种疾病或病况如癌症的方法。在一个实施方案中，提供了具有以下结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中A、B、R”、Q、W、X、Y、Z、n1、n2和如本文所定义。在各种其它实施方案中还提供了包含一种或多种结构(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在其它实施方案中，本专利技术提供治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含任意一种或多种结构(I)的化合物的药物组合物。其它所提供的方法包括调节KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的活性的方法，所述方法包括使KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白与任一种结构(I)的化合物反应。在其它实施方案中，还提供了抑制细胞群的增殖的方法，所述方法包括使细胞群与任一种结构(I)的化合物接触。在其它实施方案中，本专利技术涉及治疗有需要的个体的由KRAS、HRAS或NRASG12C突变介导的病症的方法，所述方法包括：确定个体是否具有KRAS、HRAS或NRASG12C突变；以及如果确定个体具有KRAS、HRAS或NRASG12C突变，则向所述个体施用治疗有效量的包含任意一种或多种结构(I)的化合物的药物组合物。在更多的实施方案中，本专利技术涉及制备标记的KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的方法，所述方法包括使KRAS、HRAS或NRASG12C突变体与结构(I)的化合物反应以产生所述标记的KRAS、HRAS或NRASG12C蛋白。参考以下专利技术详述，本专利技术的这些及其它方面将显而易见。附图简述在附图中，相同的参考数字标识类似的要素。附图中要素的尺寸和相对位置不一定是按比例绘制的，这些要素中的一些被任意放大和定位以提高图形可读性。此外，所绘制的要素的特定形状并不旨在传达关于特定要素的实际形状的任何信息，仅仅是为了便于在附图中识别而选择的。图1示出RAS的酶促活性。图2描绘RAS的信号转导途径。图3显示一些常见的癌基因、它们各自的肿瘤类型及累积突变频率(所有肿瘤)。专利技术详述在以下描述中阐述了某些具体细节，以便提供对本专利技术的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解的是，可以在没有这些细节的情况下实施本专利技术。除上下文另有要求外，贯穿本说明书和权利要求书的词语“包含(comprise)”及其变型，如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应被解释为具有开放的包含性意义，即“包括但不限于”。贯穿本说明书提到“一个实施方案(oneembodiment)”或“实施方案(anembodiment)”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本专利技术的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都是指同一实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任意合适的方式组合。除另有定义外，本文所用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。如说明书和权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述/该(the)”包括复数指代项，除非上下文明确另有指示。“脒基(amidinyl)”是指形式为–(C＝NRa)NRb本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其具有以下结构(I)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.07 US 62/405,701;2017.01.26 US 62/450,9661.化合物，其具有以下结构(I)：或其药学上可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：A和B在每次出现时独立地为C(R)2、C＝O、O、NR'、S或S(＝O)2；Q是C或N；W、X、Y和Z各自独立地为不存在、C-L-R1、CR2、C＝O、O、S、N-L-R1、S(＝O)2或N，条件为W、X、Y和Z中的至少一个是C-L-R1或N-L-R1，且条件为W、X、Y和Z中不多于一个为不存在；R在每次出现时独立地为H、C1-C6烃基、C(＝O)NRaRb、-SO2NRaRbC1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、C3-C8环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻碳或氮原子的键，其中Ra和Rb在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；R'在每次出现时独立地为-L1-E、H、C1-C6烃基、-CONRaRb、-C1-C6亚烃基-CONRaRb、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻氮原子的键，其中Ra和Rb在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；R”是H、C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、环烃基或–L1-E；R1在每次出现时独立地为芳基、环烃基、杂环基或杂芳基；R2在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基；L在每次出现时独立地为不存在或为选自-O-、-S-、-NRc-、-NRcC(＝O)-、-NRcS(＝O)2-和-S(＝O)2-的连接基团，其中Rc是H或C1-C6烃基；L1是亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；n1和n2各自独立地为1、2或3；表示芳族环；且E是能够与KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分，条件为：1)R”是–L1-E；或2)至少一个出现的A或B是NR'，其中R'是–L1-E。2.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构(Ia)：其中：A和B在每次出现时独立地为C(R)2、C＝O或S(＝O)2；W、X、Y和Z各自独立地为C-L-R1、CR2或N，条件为W、X、Y和Z中的至少一个是C-L-R1；R在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；R1在每次出现时独立地为芳基或杂芳基；R2在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基；L在每次出现时独立地为不存在或为选自-O-、-NRc-、-NRcC(＝O)-、-NRcS(＝O)2-和-S(＝O)2-的连接基团，其中Rc是H或C1-C6烃基；L1是亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；n1和n2各自独立地为1、2或3；且E是能够与KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中L1是亚烃基或亚杂烃基。4.如权利要求3所述的化合物，其中L1是C1-C6亚烃基。5.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中L1是亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基。6.如权利要求5所述的化合物，其具有以下结构(Ib)：其中：G是N；R3a和R3b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者R3a和R3b接合形成氧代、碳环或杂环；或者R3a是H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b接合形成碳环或杂环；R4a和R4b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者R4a和R4b接合形成氧代、碳环或杂环；或者R4a是H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，并且R4b与R3b接合形成碳环或杂环；且m1和m2各自独立地为1、2或3。7.如权利要求6所述的化合物，其具有以下结构(Ic)：其中：代表双键或三键；L2是键或亚烃基；Q是–C(＝O)-、-C(＝NR7)-、–NR8C(＝O)-、–S(＝O)2-或–NR8S(＝O)2-；当是双键时，则R5和R6各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧基羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟烃基，或者R5和R6接合形成碳环、杂环或杂芳基环；当是三键时，则R5为不存在，且R6是H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟烃基；R7是H、-OH、-CN或C1-C6烃基；R8是H、C1-C6烃基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环基烃基。8.如权利要求6或7中任一项所述的化合物，其中：m1和m2都是1；m1和m2都是2；m1是1，且m2是2；或m1是3，且m2是1。9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中：n1和n2各自为1；n1是2，且n2是1；n1是3，且n2是1，或n1是2，且n2是2。10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中：A和B在每次出现时独立地为C(R)2；一个出现的A是C＝O，且每个出现的B是C(R)2；一个出现的A是S(＝O)2，且每个出现的B是C(R)2；一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是C＝O；一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是NR'；一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是S；每个A独立地为C＝O或NR'，且一个出现的B是C(R)2；每个A独立地为C＝...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴涛，王祎，李连升，冯军，刘源，任平达，刘毅，
申请(专利权)人：亚瑞克西斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US