氰基取代的吲哚化合物及其作为LSD1抑制剂的用途制造技术

提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其已显示可用于治疗赖氨酸(K)特异性去甲基酶1A(LSD1)介导的疾病或病症：

Cyano Substituted Indole Compounds and Their Applications as LSD1 Inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氰基取代的吲哚化合物及其作为LSD1抑制剂的用途
本专利技术涉及氰基取代的吲哚化合物，包含这些化合物的组合物，以及它们用于治疗赖氨酸(K)特异性去甲基酶1A(LSD1)介导的疾病或病症的用途。技术背景对组蛋白赖氨酸链的翻译后修饰是修饰染色质结构以调节基因表达的主要方式。甲基化和乙酰化是这种化学修饰的示例。已经发现了许多影响组蛋白修饰的酶，并且由于它们对基因表达和细胞功能的影响，它们已经被靶向用于治疗干预。LSD1是组蛋白去甲基化酶，其使用黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)作为辅因子。甲基化组蛋白H3K4和H3K9已被证明是LSD1的靶标。其他非组蛋白底物包括p53，E2F1，DNMT1和STAT3。LSD1由三个主要结构域组成：在核小体靶向中起作用的N-末端Swi3-Rsc8-Moira(SWIRM)结构域，参与蛋白质-蛋白质相互作用的塔结构域和与单胺氧化酶具有相似性的C-末端催化结构域。LSD1也与另一种赖氨酸去甲基酶LSD2具有同源性，但它与Jumomji型组蛋白去甲基化酶非常不同。LSD1的酶活性依赖于FAD的氧化还原过程，并且认为甲基化赖氨酸中的质子化氮限制其对组蛋白H3的4或9位(H3K4或H3K9)的单甲基化和二甲基化赖氨酸的活性。据报道，LSD1参与许多生物过程，包括细胞增殖，上皮-间质转化，干细胞生物学和细胞的恶性转化。它还被证明与细胞分化有关。LSD1涉及许多骨髓增生性和淋巴组织增生性疾病，例如急性髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。它还被证明与雄激素受体在前列腺癌以及其他癌症如小细胞肺癌中的异常功能有关发表以下描述了多种可逆和不可逆LSD1抑制剂的综述：Mould，DanielP.等，“LSD1的可逆抑制剂作为急性髓性白血病中的治疗剂：临床意义和迄今进展(ReversibleInhibitorsofLSD1asTherapeuticAgentsinAcuteMyeloidLeukemia:ClinicalSignificanceandProgresstoDate)”Med.Res.Rev.,35,No.3,586–618,(2015)；和Xheng，Yi-Choa等,“组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1及其抑制剂的系统综述(ASystematicReviewofHistoneLysine-SpecificDemethylase1andItsInhibitors)”Med.Res.Rev.,35,No.5,1032–1071,(2015).因此，LSD1已成为抗癌药物发现的靶标。作为药物发现靶标，LSD1与黄素依赖性单胺氧化酶(MAO)具有相当程度的结构相似性。LSD1和单胺氧化酶均利用FAD作为辅因子，例如G.W.Humphrey等报道的“通过存在SANT结构域蛋白质CoREST/kiaa0071和Mta-L1区分的稳定组蛋白去乙酰基酶复合物(StableHistoneDeacetylaseComplexesDistinguishedbythePresenceofSANTDomainProteinsCoREST/kiaa0071andMta-L1)”J.Biol.Chem，276,6817-6824(2001)和Shi等，“由CtBP共抑制子复合物介导的协调组蛋白修饰(CoordinatedhistonemodificationsmediatedbyaCtBPco-repressorcomplex)”Nature，422,735-738(2003)。因此，已显示许多MAO抑制剂通过FAD的不可逆相互作用抑制LSD1。还尝试发现LSD1的可逆抑制剂。总之，LSD1为癌症和其他与LSD1活性相关的疾病提供了药理学靶点。特别是，需要抑制LSD1活性的新型小分子，其包括不可逆和可逆抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)的化合物:其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，其可用于治疗LSD1介导的疾病或病症。本专利技术还提供了制备本专利技术化合物的方法和中间体。本专利技术还提供药物组合物，其包含至少一种本专利技术化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该药物组合物可进一步包含至少一种附加治疗剂。特别感兴趣的是选自以下的附加治疗剂：其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、止痛剂、细胞保护剂及其组合。本专利技术化合物可用于治疗由LSD1介导的疾病或病症。本专利技术化合物可用于治疗。本专利技术化合物可用于制备治疗由LSD1介导的疾病或病症的药物。本专利技术提供治疗由LSD1介导的疾病或病症的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的第一治疗剂和可任选的第二治疗剂，其中第一治疗剂是本专利技术的化合物且第二治疗剂是另一种治疗剂。由LSD1介导的疾病或病症的示例包括但不限于B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、胃癌、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、鼻咽癌、结肠癌、胆囊癌、食道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌和软组织肉瘤如横纹肌肉瘤(RMS)、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、肝纤维化和镰状细胞病。本专利技术提供治疗由LSD1介导的疾病或病症的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的第一治疗剂和可任选的第二治疗剂，其中第一治疗剂是LSD1抑制剂且第二治疗剂是另一种治疗剂；其中所述疾病或病症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、前列腺癌和肝细胞癌。本专利技术化合物可以单独使用，与本专利技术的其它化合物组合使用，或与一种或多种，优选一至两种其它药剂同时或依次组合使用。根据以下详细描述和权利要求，本专利技术的其他特征和优点将显而易见。专利技术详述I.化合物在第一方面，本专利技术尤其提供式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1独立地选自：被1至2个Ra取代的C1-C6烷基，被1至2个Ra取代的C2-C6烯基，-(CH)n-(被1至2个Rd取代的C3-C6环烷基)，-(CH)n-(被0至3个Rb取代的苯基)，-(CH)n-(包含碳原子和1-2个选自N和NRa的杂原子的6元杂芳基，其中所述杂芳基被0至3个Rb取代)，R2独立地选自：H、卤素和C1-C4烷基；R3独立地选自：R4独立地选自：H、卤素和C1-C4烷基；R5独立地选自：H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；R6独立地选自：H，卤素和C1-C4烷基；R7在每次出现时独立地选自：NH2,NH(C1-C4烷基),和NHCO(C1-C4烷基)；R8在每次出现时独立地选自：H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；Y在每次出现时独立地选自：CH和N；W独立地选自：O和NH；Ra独立地选自：OH，C1-C4烷氧基，CO2(C1-C4烷基)，CONReRf，和NHRe；Rb独立地选自：卤素，C1-C4卤代烷氧基，OH，CN，CO2(C1-C4烷基)，CONReRf，被0至1个Rc取代的NHReC1-C4烷基，和被0至1个Rc取代C1-C4烷氧基；Rc独立地选自：OH，C1-C4烷氧基，CO2(C1-C4烷基)，CONReRf，和NHRe；Rd独立地选自：OH，＝O，和NH(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.01 CN PCT/CN2016/0751951.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1独立地选自：被1至2个Ra取代的C1-C6烷基，被1至2个Ra取代的C2-C6烯基,-(CH)n-(被1至2个Rd取代的C3-C6环烷基),-(CH)n-(被0至3个Rb取代的苯基),-(CH)n-(包含碳原子和1-2个选自N和NRa的杂原子的6-元杂芳基，其中所述杂芳基被0至3个Rb取代)，R2独立地选自：H、卤素和C1-C4烷基；R3独立地选自：R4独立地选自：H，卤素和C1-C4烷基；R5独立地选自：H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；R6独立地选自：H，卤素和C1-C4烷基；R7在每次出现时独立地选自：NH2,NH(C1-C4烷基),和NHCO(C1-C4烷基)；R8在每次出现时独立地选自：H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；Y在每次出现时独立地选自：CH和N；W独立地选自：O和NH；Ra独立地选自：OH，C1-C4烷氧基，CO2(C1-C4烷基)，CONReRf和NHRe；Rb独立地选自：卤素，C1-C4卤代烷氧基，OH，CN，CO2(C1-C4烷基)，CONReRf，被0至1个Rc取代的NHReC1-C4烷基和被0至1个Rc取代的C1-C4烷氧基；Rc独立地选自：OH，C1-C4烷氧基，CO2(C1-C4烷基)，CONReRf和NHRe；Rd独立地选自：OH，＝O和NH(C1-C4烷基)；Re独立地选自：H，C1-C4烷基和CO(C1-C4烷基)；Rf独立地选自：H和C1-C4烷基；m独立地选自：1和2；n在每次出现时独立地选自：0和1；和q独立地选自：1，2和3。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中：R1独立地选自：被1个Ra取代的C1-C6烷基，被1个Ra取代的C2-C6烯基,-(CH)n-(被1个Rd取代的C3-C6环烷基),-(CH)n-(被0至2个Rb取代的苯基)，-(CH)n-(包含碳原子和1-2个选自N和NRa的杂原子的6-元杂芳基，其中所述杂芳基被0至2个Rb取代)，R2独立地选自：H、卤素和C1-C4烷基；R3独立地选自：R4独立地选自：H，卤素和C1-C4烷基；R5独立地选自：H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；R6独立地选自：H、卤素和C1-C4烷基；R7在每次出现时独立地选自：NH2,NH(C1-C4烷基)和NHCO(C1-C4烷基)；R8在每次出现时独立地选自：H，C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；Y在每次出现时独立地选自：CH和N；W独立地选自：O和NH；Ra独立地选自：OH，C1-C4烷氧基，CO2(C1-C4烷基)，和CONH2；Rb独立地选自：卤素，C1-C4卤代烷氧基，OH，CN，CO2(C1-C4烷基)，CONH2,被0至1个Rc取代的C1-C4烷基和被0至1个Rc取代的C1-C4烷氧基；Rc独立地选自：OH，C1-C4烷氧基，CO2(C1-C4烷基)和CONH2；Rd独立地选自：OH，＝O,和NH(C1-C4烷基)；m独立地选自：1和2；n在每次出现时独立地选自：0和1；和q独立地选自：1,2和3。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中所述化合物具有式(I-1)：其中：R1独立地选自：被1个Ra取代的C2-C6烷基，被1个Ra取代的C2-C6烯基,-(CH)n-(被1个Rd取代的C4-C6环烷基),-(CH)n-(被0至2个Rb取代的苯基)，-(CH)n-(被0至2个Rb取代的吡啶基)，哌啶基，R5独立地选自：H，卤素，C1-C4烷基,CF3和环丙基；R6独立地选自：H和C1-C4烷基；Y独立地选自：CH和N；Ra独立地选自：OH，C1-C4烷氧基，CO2(C1-C4烷基)和CONH2；Rb独立地选自：卤素，C1-C4卤代烷氧基，OH，CN，CO2(C1-C4烷基)，CONH2,被...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺峰，L·杜库尼，肖启桃，寻国良，郑乾刚，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH