包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法技术

提供了具有作为G12C突变KRAS蛋白抑制剂的活性的化合物。所述化合物具有以下结构(I)：

2- substituted quinazoline compounds containing substituted heterocyclic groups and their use

Compounds with activity as inhibitors of G12C mutant KRAS protein are provided. The compound has the following structure (I):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法背景
本专利技术通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为治疗剂或预防剂(例如用于治疗癌症)的用途。相关技术的描述RAS表示一群具有189个氨基酸的密切相关的单体球状蛋白(21kDa分子量)，其与质膜相关并结合GDP或GTP。RAS充当分子开关。当RAS含有结合的GDP时，其处于静止或关闭位置且“无活性”。对细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，RAS被诱导以将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情况下，RAS被“打开”并能够与其他蛋白(其“下游靶标”)相互作用并活化所述蛋白。RAS蛋白本身具有极低的使GTP水解回GDP、由此使其本身变成关闭状态的固有能力。关闭RAS需要称为GTP酶活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，其与RAS相互作用且极大地加速GTP转化成GDP。RAS中影响其与GAP相互作用或使GTP转化回GDP的能力的任何突变将导致蛋白活化延长，且因此传导至细胞告诉其继续生长和分裂的信号延长。由于这些信号导致细胞生长和分裂，因此过度活化的RAS信号传导可最终导致癌症。在结构上，RAS蛋白包含负责RAS的酶促活性——鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTP酶反应)的G结构域。其还包含称为CAAX盒的C端延伸区，其可被转译后修饰并负责使该蛋白靶向膜。G结构域在尺寸上大约为21-25kDa并含有磷酸结合环(P-环)。P-环表示蛋白中结合核苷酸的囊袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基为核苷酸结合和水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有所谓的开关I区(残基30-40)和开关II区(残基60-76)，其均为蛋白的动态部分，由于该动态部分在静止和负载状态之间进行转换的能力而常常被表示为“弹簧加载”机制。主要相互作用为由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸所形成的氢键，其使开关1区和开关2区分别维持它们的活性构象。在水解GTP和释放磷酸盐之后，此两者松弛成无活性的GDP构象。RAS亚家族中最值得注意的成员为HRAS、KRAS和NRAS，其主要牵涉许多类型的癌症。然而，存在许多其他成员，包括DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS和RRAS2。RAS基因的三种主要的同种型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一个的突变为人类肿瘤形成中最常见的事件之一。发现所有的人类肿瘤中约30％的肿瘤在RAS基因中携有一些突变。值得注意的是，在25％-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，NRAS和HRAS家族成员中发生致癌突变的比率低得多(分别为8％和3％)。最常见的KRAS突变发现在P-环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。G12C为时常发生的KRAS基因突变(甘氨酸-12突变成半胱氨酸)。此突变已发现于约13％的癌症发生、约43％的肺癌发生和几乎100％的MYH相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)。然而，用小分子靶向此基因是一个挑战。因此，尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的治疗癌症的化合物和方法，例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症。本专利技术满足此需要并提供其他相关优势。简要概述简而言之，本专利技术提供了能够调节G12C突变KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白的化合物，包括其立体异构体、药物可接受的盐、互变异构体和前药。在一些情况中，所述化合物充当能够与KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子剂。还提供了使用此类化合物治疗诸如癌症的多种疾病或病况的方法。在一个实施方案中，提供具有以下结构(I)的化合物：或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、A、G1、G2、L1、L2、m1、m2、n、X和E如本文所定义，并且其中R3a、R3b、R4a或R4b中的至少一个不为H。在各种其他实施方案中，还提供包含一个或多个结构(I)的化合物和药物可接受的载体的药物组合物。在其他实施方案中，本专利技术提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的包含任一个或多个结构(I)的化合物的药物组合物。其他所提供的方法包括用于调节KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的活性的方法，该方法包括使该KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白与任一个结构(I)的化合物反应。在其他实施方案中，还提供用于抑制细胞群增殖的方法，该方法包括使该细胞群与任一个结构(I)的化合物接触。在其他实施方案中，本专利技术涉及用于治疗有需要的个体的由KRAS、HRAS或NRASG12C突变介导的病症的方法，该方法包括：确定该个体是否具有KRAS、HRAS或NRASG12C突变；和如果确定该个体具有该KRAS、HRAS或NRASG12C突变，则向该个体施用治疗有效量的包含任一个或多个结构(I)的化合物的药物组合物。在另外更多实施方案中，本专利技术涉及用于制备经标记的KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的方法，该方法包括使KRAS、HRAS或NRASG12C突变体与结构(I)的化合物反应以产生该经标记的KRAS、HRAS或NRASG12C蛋白。本专利技术的这些和其他方面将在参考以下详细描述后而显而易见。附图简述在附图中，相同的附图标记标识相似的元件。附图中元件的尺寸和相对位置未必按比例绘制，并且这些元件中的一些元件被任意放大和放置以改善附图易读性。另外，所绘制的元件的特定形状不意欲传达关于此特定元件的实际形状的任何信息，而仅仅已经被选定以便于在附图中识别。图1例示了RAS的酶活性。图2描绘了RAS的信号转导途径。图3显示一些常见的致癌基因、其各自的肿瘤类型和累积突变频率(所有肿瘤)。详细描述在以下描述中，阐述某些具体细节以提供对本专利技术的各种实施方案的全面了解。然而，本领域技术人员会理解，本专利技术可在无这些细节的情况下实施。除非上下文另有要求，否则在通篇的本说明书和权利要求书中，措辞“包含(comprise)”和其变化形式(诸如“包含(comprises和comprising)”)应被解释为开放的包括的含义，即，被视为“包括但不限于”。在通篇的本说明书中，提及“一个实施方案”或“实施方案”意为结合该实施方案描述的具体的特征、结构或特性包括于本专利技术的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇的多个位置出现的词组“在一个实施方案中”或“在实施方案中”未必均指同一实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，具体的特征、结构或特性可以任何适合的方式组合。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本专利技术所属
中的技术人员通常理解的相同含义。如本说明书和权利要求书中所用，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“一(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数个参考物。“脒基”是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有以下结构(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.16 US 62/255,879;2016.05.23 US 62/340,291;1.具有以下结构(I)的化合物：或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中：A为N、CH或C-CN；G1和G2各自独立地为N或CH；L1为键或NR7；L2为键或亚烃基；R1为芳基或杂芳基；R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基、C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；R3a和R3b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R3a和R3b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环；R4a和R4b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R4a和R4b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环；R5a和R5b在每次出现时独立地为H、羟基、卤素或C1-C6烃基，或者R5a和R5b连接以形成氧代；当X为键、-NR7-或-S-时，R6为氨基、氰基、羟基、烃基、卤代烃基、羟基烃基、烃氧基、胺基烃基、C1-C6烃基磷酰基、C1-C6烃基磷酰基胺基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基、杂芳基烃氧基或杂芳基烃基胺基；或者当X为-O-时，R6为氨基、氰基、C1-C6烃基、卤代烃基、羟基烃基、烃氧基、-NRaRb、C1-C6烃基磷酰基、C1-C6烃基磷酰基胺基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基、杂芳基烃氧基或杂芳基烃基胺基，其中Ra为H或C1-C6烃基，并且Rb为C1-C6烃基，条件是当n为2并且R3a、R3b、R4a或R4b之一为甲基时，Ra为H或C2-C6烃基，并且Rb为C1-C6烃基；R7在每次出现时独立地为H、C1-C6烃基、C3-C8环烃基或杂环烃基；m1和m2各自独立地为1、2或3；n为0至6的整数；X为键、-O-、-NR7-或-S-；并且E为能够与KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分，其中每次出现的烷基、烃基、炔基、烯基、亚烃基、炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环基、烃基氨基、卤代烃基、烃氧基、烃氧基烃基、卤代烃氧基、环烃基、杂环基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基、胺基羰基烃基、烃基磷酰基、烃基磷酰基胺基、以及碳环和杂环任选地被一个或多个取代基取代，除非另外规定；并且条件是R3a、R3b、R4a或R4b的至少一次出现不为H。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I′a)：其中：表示双键或叁键；Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8′)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；R8为H、C1-C6烃基、羟基烃基、氨基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环基烃基；R8′为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；当为双键时，则R9和R10各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧基羰基、胺基烃基、烃基胺基烃基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟基烃基，或者R9和R10连接以形成碳环、杂环或杂芳环；以及当为叁键时，则R9不存在并且R10为H、C1-C6烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基或羟基烃基，其中每次出现的烃基、羟基烃基、氨基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烃氧基羰基、杂芳基、以及碳环、杂环和杂芳环任选地被一个或多个取代基取代，除非另外规定。3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I′b)、(I′c)、(I′d)或(I′e)之一：4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为芳基。5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为苯基。6.如权利要求4所述的化合物，其中R1为萘基。7.如权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个取代基取代。8.如权利要求7所述的化合物，其中R1被卤素、氨基、羟基、C1-C6烃基、氰基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、烃基胺基、环烃基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、磷酸酯、磷酸烃氧基、硼酸、硼酸酯、-OC(＝O)R或C1-C6烃基羰基氧基或它们的组合取代，其中R为C1-C6烃基。9.如权利要求8所述的化合物，其中R1被氟、氯、羟基、甲基、异丙基、环丙基、三氟甲基或甲氧基或它们的组合取代。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1具有以下结构之一：11.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为杂芳基。12.如权利要求11所述的化合物，其中R1包含氮。13.如权利要求11或12中任一项所述的化合物，其中R1为吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基或喹啉基。14.如权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个取代基取代。15.如权利要求14所述的化合物，其中R1被氰基、硝基、-NH2、-(C＝O)NH2、羟基、烃基羟基、卤素或C1-C6烃基或它们的组合取代。16.如权利要求11至15中任一项所述的化合物，其中R1具有以下结构之一：17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2c为H。18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为卤素、卤代烃基、烃基或烃氧基。19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2a为氟、氯或甲氧基。20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R2b为氯、氟或CF3。21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中n为0，X为键并且R6为杂环基。22.如权利要求21所述的化合物，其中R6为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。23.如权利要求21或22中任一项所述的化合物，其中R6被取代。24.如权利要求23所述的化合物，其中R6被C1-C6烃基、C1-C6烃基氨基、杂环基或螺-杂环基或它们的组合取代。25.如权利要求21至24中任一项所述的化合物，其中R6具有以下结构之一：26.如权利要求1至20中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李连升，冯军，龙筠，刘源，吴涛，任平达，刘毅，
申请(专利权)人：亚瑞克西斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US