含1,2,3三氮唑杂环类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了含1,2,3三氮唑杂环类化合物及其制备方法和应用，其中，含1,2,3三氮唑杂环类化合物具有以下结构通式：通过细胞水平实验发现，本发明专利技术提供的含1,2,3三氮唑杂环类化合物均可以抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞的增殖，特别是实例2化合物在药物浓度低于阳性对照药物伊马替尼的情况下，可以同样实现抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞增殖的效果，因此本发明专利技术提供的含1,2,3三氮唑杂环类化合物可以用于治疗白血病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含1,2,3三氮唑杂环类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
白血病，亦称作血癌，是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。白血病通常分为:1)急性白血病；2)慢性白血病；3)特殊类型白血病。急性白血病是一种造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。已通过引入新治疗方案完成最新的改进，如针对Ph-阳性(Ph+)ALL而在早期加入酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼或针对B-系ALL的CD20+病例使用抗-CD20抗体利妥昔单抗(Rituximab)。但是这些药对复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的疗效极差，约30％的患者将最终复发。特征类型白血病又可包括早幼粒细胞白血病、浆细胞白血病、淋巴瘤白血病以及中枢性白血病。这种特殊类型白血病，除了具有一般白血病临床表现(发热、出血、贫血、浸润症状、肝脾淋巴结肿大)外，主要有如下特点：发病急，进展快，出血明显，可发生致命性脑出血或合并弥散性血管内凝血，如未能及时诊断和治疗，在短时间内可因出血导致死亡。因此，是人类健康的隐形杀手。其中，慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)又叫
慢性髓细胞白血病，它是血液系统的造血干细胞恶性克隆增殖性疾病，导致病人出现贫血、出血、感染等症状。根据CML患者的疾病进展状况和严重程度分为慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BP)。CML形成的主要原因是9号和22号染色体发生异位t(9:22)(q34:q11)(费城染色体Ph)形成一种融合基因即BCR-ABL融合基因，该基因能够编码BCR-ABL蛋白，是一种活性酪氨酸激酶。这种BCR-ABL激酶能使下游的一些底物磷酸化，进而激活与细胞增殖有关的信号转导通路，造成成熟粒细胞无限增殖而导致CML的发生。目前，临床上对CML的治疗方法主要是传统的药物治疗、造血干细胞移植和新兴的分子靶向治疗。普通的药物治疗包括烷化剂白消安、羟基脲、干扰素(IFN-α)、阿糖胞苷及高三尖杉酯碱、阿霉素等。其中，由于白消安副反应比较大，目前在临床上已经停止使用；羟基脲、阿霉素等均是通过非特异地抑制肿瘤细胞与正常细胞的脱氧核糖核酸代谢发挥抗癌作用，而对CML发病的分子机理无特异的逆转作用，故对肿瘤组织与正常组织的选择性较差，毒性较大，疗效欠佳；α-干扰素较前两者毒副作用更小，病人耐受性也好，能够产生持续的细胞遗传学缓解使CML病患者的生存期延长，但是其对加速期和急变期的CML患者效果很差。这种普通药物治疗的一个很大弊端是在对肿瘤细胞产生杀伤作用的同时也能对正常的机体细胞产生损伤。而造血干细胞移植在实际操作起来存在很多困难，比如对患者的年龄有一定的要求，手术复杂，成功率低，耗费高，而且存在移植配型成功率过低，占病人总数30％的白血病人对化疗药物完全不敏感，治疗后难以清除病人体内残存的微小白血病病灶，导致白血病复发率高达30-40％，只有少数年轻患者能长期存活。另外，造血干细胞移植花费较高，动辄花费数十万元，一般病人家庭很难接受。2001年全球第一个与肿瘤发生相关的信号转导抑制剂伊马替尼上市，主要用于治疗急性和慢性白血病，近年来，随着伊马替尼被大量使用，其耐药性现象也逐渐凸显，且多发生在CML加速期或急变期的患者。所以寻找一种有效治疗白血病、复发率低并且能够克服伊马替尼耐药的化合物迫在眉睫。
技术实现思路
为了解决现有技术中用于治疗白血病的药物疗效不佳的问题，根据本专利技术的一个方面，提供了一种含1,2,3三氮唑杂环类化合物，其中，具有以下结构通式：在上述含1,2,3三氮唑杂环类化合物中，所述结构通式中R包括以下基团：根据本专利技术的另一方面，还提供了一种含1,2,3三氮唑杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线：在纳米氧化亚铜(Cu2O-NP)催化作用下，使{4-甲基-2-[(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺基]苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含1,2,3三氮唑杂环类化合物，其特征在于，具有以下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种含1,2,3三氮唑杂环类化合物，其特征在于，具有以下结构通式：2.根据权利要求1所述的含1,2,3三氮唑杂环类化合物，其特征在于，所述结构通式中R包括以下基团：3.一种含...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，杨诚，陈悦，白翠改，郭宇，孟凡非，潘成文，王静晗，李永涛，于建明，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12