The present invention provides a preparation method of clozotinib intermediate, the core of which is to use porphyrinpalladium catalyst to catalyze (R) 5 8209;bromide 3 (1 (2,6 dicchloro 3 fluorophenyl) ethoxyethoxy) pyridine 2 amine and 1 (N Boc 4 piprazole 4 4 boric acid phonakiol ester to react with (R) 5 5 brobromide 3 3 R)1. (2,6 dichloro 3 fluorophenyl) ethoxy 5 [1 (N Boc 4 piperidinyl)1H pyrazole 4 group] 2 pyridine amine. Compared with previous reports, the amount of catalyst used in the reaction is small and can be recycled. The post-treatment operation is relatively simple, which effectively reduces the cost of manpower, raw materials and other inputs. In addition, the clozotinib intermediate prepared by this method has the advantages of high purity and low Pd content.
【技术实现步骤摘要】
一种克唑替尼中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学合成
，尤其涉及一种克唑替尼中间体，即3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法。
技术介绍
克唑替尼是由辉瑞公司开发的c-Met和ALK双靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，2011年由美国FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤酶激酶阳性晚期或转移性的非小细胞肺癌。目前已有报道的克唑替尼的合成路线如下所示：以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，通过手性催化还原或者化学还原法结合手性拆分得到手性中间体(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。中间体和3-羟基-2-硝基吡啶通过Mistunobu反应进行两分子拼接，后经过还原胺化、芳环溴代最终得到重要中间体1(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。N-Boc-4-羟基哌啶是合成重要中间体2(1-(N-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯)的起始原料，反应过程大多在低温无水条件下进行，需要氮气保护。其中，中间体4-(4-碘-1H-吡唑...
【技术保护点】
1.一种如式(III)所示的克唑替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将式(I)、式(II)、碱和相转移催化剂溶于甲苯与水混合溶剂中，加入卟啉钯催化剂充分搅拌使分散均匀，在惰性气体氛围下，升温至一定温度反应8～20h，制得式(III)，化学反应方程式如下所示：
【技术特征摘要】
1.一种如式(III)所示的克唑替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将式(I)、式(II)、碱和相转移催化剂溶于甲苯与水混合溶剂中，加入卟啉钯催化剂充分搅拌使分散均匀，在惰性气体氛围下，升温至一定温度反应8～20h，制得式(III)，化学反应方程式如下所示：S2、反应完全后，冷却至室温过滤反应液回收卟啉钯催化剂，静置分液取甲苯有机相，减压浓缩旋干溶剂得棕黄色油状物；S3、将黄色油状物溶解于适当的重结晶溶剂搅拌析晶，得式(III)所示的克唑替尼中间体纯品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)与式(II)的摩尔比为1:1～1.3；所述式(I)与卟啉钯催化剂的摩尔比为1:0.005～0.02；所述式(I)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)在反应溶剂中的摩尔浓度为...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈彤，李浩源，吴鹏程，谢卫锋，
申请(专利权)人：无锡富泽药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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