本发明专利技术涉及化学合成技术领域，尤其是高纯度伊马替尼的合成方法，具体是用N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合反应得到伊马替尼，然后直接通过成盐、脱盐的方式进行精制得到类白色伊马替尼固体，其HPLC纯度在99.9％以上，并且不含有大于0.05％的单个杂质，为制备高纯度甲磺酸伊马替尼提供了保障。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及化学合成
，特别是一种高纯度伊马替巧的制备方法。
技术介绍
甲横酸伊马替巧（imatinibmes}date)化学名为；4--N-氨基]-苯基]苯甲酯胺甲横酸盐，是 全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。甲横酸伊马替巧的上市博得了国际 医药学界各方的一致好评；它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入 临床应用，且其开发过程本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用祀标 必将日益趋向分子水平，而该正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的最有效途径。甲 横酸伊马替巧于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局的批准，用于治疗a-干扰 素治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者，2002年2月1 日FDA又批准了伊马替巧的第2个适用症，用于治疗胃肠道间质肿瘤的治疗。目前，该药已 在世界80多个国家和地区销售。 伊马替巧是甲横酸伊马替巧的碱基（化eebase),与甲横酸进行成盐反应即得到 甲横酸伊马替巧，因此伊马替巧的纯度对最终产品的质量有决定性的影响。 文献报道的伊马替巧合成路线比较多，但较易于实现工业化的主要有两条，路 线一：W6-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先与单氯胺反应生成脈，然后与3-二甲氨 基-1- (3-化晚基）-2-丙締-1-酬进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着依次与对氯甲 基苯甲酯氯和N-甲基嗽嗦进行缩合反应，制得伊马替巧；路线二；W4-甲基-3-硝基苯胺 为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酯氯和N-甲基嗽嗦进行缩合反应，然后将硝基还原成 氨基，再与单氯胺反应生成N- (3-脈基-4-甲基-苯基）-4- (4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯 胺，接着与3-二甲氨基-1- (3-化晚基）-2-丙締-1-酬进行环合反应，制得伊马替巧。两条 路线的最大区别在于进行环合反应的次序不同。鉴于3-二甲氨基-l-(3-化晚基）-2-丙 締-1-酬的制备成本相对比较高，最后应用有利于降低总成本，路线二相对更具成本优势， 但路线二存在产物杂质含量较高的问题。因此，开发一种杂质含量较低，操作简便的伊马替 巧的制备方法是当前要研究的问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：提供一种杂质含量较低，操作简便的伊马替巧的制 备方法。 本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：用N-(3-脈基-4-甲基-苯 基）-4-(4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯胺和3-二甲氨基-1-(3-化晚基）-2-丙締-1-酬 环合反应得到伊马替巧，然后直接通过成盐、脱盐的方式进行精制得到高纯度伊马替巧，该 方法包括W下步骤： (1)将N-(3-脈基-4-甲基-苯基）-4-(4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯胺、3-二 甲氨基-1-(3-化晚基）-2-丙締-1-酬和溶剂一投入反应瓶中揽拌，升温至回流反应； (2)回流反应一段时间后，蒸除部分溶剂一，然后再补加新鲜溶剂一，继续回流反 应； (3)反应结束后，降温，用浓盐酸将体系调至酸性，保温反应； (4)保温结束后，降温至室温，揽拌结晶； (5)过滤，滤饼用水溶解，然后用碱溶液将体系调至碱性； (6)萃取，萃取液干燥脱水； (7)萃取液用活性炭进行脱色处理； (8)萃取液浓缩干，加溶剂二重结晶，得伊马替巧。 进一步，所述步骤（1)中溶剂一是异丙醇、正了醇、异戊醇或DMF中的一种；溶剂一 用量为N-(3-脈基-4-甲基-苯基）-4-(4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯胺的4~6倍。 进一步，所述步骤（2)中回流反应一段时间是指4~化；每次蒸出溶剂一的量为 溶剂一投入量的30~50%;每次补加与蒸出溶剂一相同数量的新鲜溶剂一；蒸出与补加溶 剂一次数为2~4次。 进一步，所述步骤（3)中降温是指温度降至65~85°C;将体系调至酸性是指抑= 2~5,保温反应时间为1~化；所述步骤（4)中揽拌结晶时间为1~化。 进一步，所述步骤巧）中的碱溶液是指氨氧化钢溶液、氨氧化钟溶液、碳酸钢溶 液、碳酸钟溶液或氨水中的一种；将体系调至碱性是指抑=8~10。 进一步，所述步骤化）中的萃取溶剂为二氯甲烧、二氯己烧或氯仿中的一种；萃取 液干燥脱水剂是无水硫酸儀或无水硫酸钢。 进一步，所述步骤（7)中的活性炭脱色处理是指回流脱色，然后热过滤，回流脱色 时间0. 5~1.化。 进一步，所述步骤巧）中结晶溶剂是己酸己醋、己酸丙醋或己酸了醋中的一种；结 晶温度为0~10°c;结晶时间是1. 5~2.化。 进一步优选，所述步骤（1)中溶剂一是DMF;溶剂一用量为N-(3-脈基-4-甲 基-苯基）-4-(4-甲基嗽嗦-1-甲基）苯甲酯胺的5倍。 进一步优选，所述步骤（2)中回流反应一段时间是化；每次蒸出溶剂一的量为溶 剂一投入量的40%;蒸出与补加溶剂一次数为3次。 进一步优选，所述步骤（3)中降温是指温度降至70~80°C;将体系调至酸性是指 抑=3~4,保温反应时间为化。进一步优选，所述步骤（4)中揽拌结晶时间是化。 进一步优选，所述步骤巧）中的碱溶液是氨水；将体系调至碱性是指抑=8. 5~ 9. 5。 进一步优选，所述步骤化）中的萃取溶剂为氯仿；萃取液干燥脱水剂是无水硫酸 钢。 进一步优选，所述步骤（7)中回流脱色时间是比。 进一步优选，所述步骤巧）中结晶溶剂是己酸己醋；结晶温度为0~5°C;结晶时 间是化。 本专利技术的技术方案的反应方程式如下；[00311 有益效果：本专利技术的技术方案是在N-(3-脈基-4-甲基-苯基）-4-(4-甲基嗽 嗦-1-甲基）苯甲酯胺与3-二甲氨基-1-(3-化晚基）-2-丙締-1-酬进行环合反应时采 用成盐、脱盐的方式进行精制得到高纯度伊马替巧，其纯度达99.9%W上，杂质总含量小于 0. 1 %，没有大于0. 05 %的单个杂质的。【附图说明】图1是本专利技术实施例一所得的产物在267nm波长下的检测图谱。【具体实施方式】 下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明，但本专利技术不局限于下述具体实施 例。 实施例1 在反应瓶中投入150ml正了醇、30gN当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高纯度伊马替尼的制备方法，其特征是：该方法包括以下步骤：(1)将N‑(3‑胍基‑4‑甲基‑苯基)‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑甲基)苯甲酰胺、3‑二甲氨基‑1‑(3‑吡啶基)‑2‑丙烯‑1‑酮和溶剂一投入反应瓶中搅拌，升温至回流反应；(2)回流反应一段时间后，蒸除部分溶剂一，然后再补加新鲜溶剂一，继续回流反应；(3)反应结束后，降温，用浓盐酸将体系调至酸性，保温反应；(4)保温结束后，降温至室温，搅拌结晶；(5)过滤，滤饼用水溶解，然后用碱溶液将体系调至碱性；(6)萃取，萃取液干燥脱水；(7)萃取液用活性炭进行脱色处理；(8)萃取液浓缩干，加溶剂二重结晶，得伊马替尼。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈敖，连晓凤，邹向阳，陈争一，
申请(专利权)人：常州康丽制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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