一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法。该方法将2‑氯嘧啶‑4(3H)‑酮与4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺进行取代反应；将得到的2‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮与N,N,N'‑三甲基乙二胺进行取代反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮进行硝基还原反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮进行氯代反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑氯嘧啶与1‑甲基‑1H‑吲哚进行缩合反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶与丙烯酰氯进行酰胺化反应，最后进行成盐反应，得到奥斯替尼甲磺酸盐。该方法的工艺路线合理简洁，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种用于治疗肺癌的抗肿瘤新药奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法。
技术介绍
表皮细胞生长因子受体(EGFR)抑制剂奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinibmesylate)的化学名为N-(2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐，其化学结构式为：奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinibmesylate)奥斯替尼甲磺酸盐是阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的抗肿瘤新药，商品名为Tagrisso。美国FDA已批准了奥斯替尼甲磺酸盐上市申请，用于治疗EGFR突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。奥斯替尼甲磺酸盐是第三代口服强效的且不可逆的表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，选择性高，可有效克服其他药物的耐药性，为肺癌患者提供一种重要的治疗选择。同时阿斯利康公司继续致力于探索奥斯替尼甲磺酸盐的治疗潜力，进一步扩大其适应症的覆盖面，满足患者的大量需求。有关奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法已有专利和文献报道，专利WO2013014448A1和文献《JournalofMedicinalChemistry2014,Vol.57,p.8249-8267.》报道的制备奥斯替尼甲磺酸盐的方法，其工艺路线如下所示：奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinibmesylate)文献《JournalofChemicalResearch2015,Vol.39,p.318-320》报道的制备奥斯替尼甲磺酸盐的工艺路线如下所示：奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinibmesylate)以上两组合成路线的步骤均较长，反应条件和工艺均比较苛刻、复杂，因而操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。为了寻求更加有效简便地制备奥斯替尼甲磺酸盐，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、安全环保而藉以适合工业化生产的奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本专利技术的目的是提供一种新的奥斯替尼甲磺酸盐的合成路线方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色安全环保效果。所述奥斯替尼甲磺酸盐的合成路线为：奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinibmesylate)奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法的具体步骤如下：(1)制备2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将2-氯嘧啶-4(3H)-酮与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；(2)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮与N,N,N'-三甲基乙二胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；(3)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：由2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在溶剂中进行硝基的还原反应，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；(4)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶：由2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在溶剂和氯代试剂的体系中进行氯代反应，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶；(5)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶：由2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶与1-甲基-1H-吲哚在碱试剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，制备得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶；(6)制备奥斯替尼：将2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶与丙烯酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到奥斯替尼；(7)制备奥斯替尼甲磺酸盐：将奥斯替尼与甲磺酸在溶剂中进行成盐反应，得到奥斯替尼甲磺酸盐。优选地，步骤(1)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，2-氯嘧啶-4(3H)-酮、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)。优选地，步骤(2)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮、N,N,N'-三甲基乙二胺和缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。优选地，步骤(3)所述的硝基的还原反应为催化氢化还原、金属还原、水合肼还原、硫化物还原或氯化亚锡还原；所述的溶剂为醚类、醇类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物。优选地，步骤(4)所述的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷或三氯化磷；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DMA)、1,4-二氧六环或乙腈；其中，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮与氯代试剂的摩尔比为1.0∶(1.0～1.6)。优选地，步骤(5)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-氯嘧啶、1-甲基-1H-吲哚和碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)。优选地，步骤(6)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备2‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮：将2‑氯嘧啶‑4(3H)‑酮与4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮；(2)制备2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮：将由步骤(1)得到的2‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮与N,N,N'‑三甲基乙二胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮；(3)制备2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮：由步骤(2)得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮在溶剂中进行硝基的还原反应，得2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮；(4)制备2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑氯嘧啶：由步骤(3)得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮在溶剂和氯代试剂的体系中进行氯代反应，得到2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑氯嘧啶；(5)制备2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶：由步骤(4)得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑氯嘧啶与1‑甲基‑1H‑吲哚在碱试剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，制备得到2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶；(6)制备奥斯替尼：将由步骤(5)得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶与丙烯酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到奥斯替尼；(7)制备奥斯替尼甲磺酸盐：将由步骤(6)得到的奥斯替尼与甲磺酸在溶剂中进行成盐反应，得到奥斯替尼甲磺酸盐。...

【技术特征摘要】
1.一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将2-氯嘧啶-4(3H)-酮与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；(2)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将由步骤(1)得到的2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮与N,N,N'-三甲基乙二胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；(3)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：由步骤(2)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在溶剂中进行硝基的还原反应，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；(4)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶：由步骤(3)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在溶剂和氯代试剂的体系中进行氯代反应，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶；(5)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶：由步骤(4)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶与1-甲基-1H-吲哚在碱试剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，制备得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶；(6)制备奥斯替尼：将由步骤(5)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶与丙烯酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到奥斯替尼；(7)制备奥斯替尼甲磺酸盐：将由步骤(6)得到的奥斯替尼与甲磺酸在溶剂中进行成盐反应，得到奥斯替尼甲磺酸盐。2.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，2-氯嘧啶-4(3H)-酮、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)。3.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，林开朝，莫国宁，刘叶，张建国，钟云建，
申请(专利权)人：湖南欧亚生物有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43