一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甲磺酸伊马替尼的新晶型M晶型，该晶型在XRPD图谱上2θ角在20.0°有特征峰，其强度为最强峰的80%-90%。XRPD图谱中相对强度超过20%的峰有11个，其峰位分别为9.8°、14.1°、14.8°、17.6°、18.3°、20.1°、20.7°、21.2°、22.2°、22.8°和23.8°。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗癌药物的新晶型及其制备方法，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼 新晶型M晶型及其制备方法。
技术介绍
甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司开发的一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹 唑啉类化合物。FDA已于2001年5月批准甲磺酸伊马替尼用于治疗慢性骨髓性白血病，2002 年2月FDA进一步批准该药用于胃肠基质肿瘤的治疗。 甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性 抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病 病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因 子（PDGF)受体、干细胞因子（SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由TOGF和SCF介导 的细胞行为。 甲磺酸伊马替尼是第一个在明确癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效 的肿瘤治疗药物，它的开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌 症治疗的一个里程碑。 甲磺酸伊马替尼化合物最早由希巴-盖吉股份公司（诺华公司）公开，中国专利为 CN93103566. X。诺华公司先后公开了该化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形态 (CN98807303. X、CN200680044007. 7、CN200880018651. 6 和 CN201010586080. 5)，并且阐述 了 β晶型为最稳定晶型，其他晶型在常温下，尤其在有水、醇、酮存在时易转变为β晶型。 随后，NATCO PHARMA LTD先后公开了 α 2型晶型及I和II型晶型（US2008255138、 W02006054314) ;HETER0 DRUGS LTD 公开了 Hl 型晶型（US2005234069);南京卡文迪许生 物工程技术有限公司、严荣申请甲磺酸伊马替尼多晶型物I和Π (CN201110032923. 1、 CN201110141335. 1);江苏豪森药业股份有限公司、江苏豪森医药研究院有限公司公开了 晶型A (CN201010176726. 2);多晶型物N、多晶型物Y、多晶型物Z分别由W02011108953、 TO2011100282、W02011100282 公开。 值得关注的是，欧洲药品评价局EMEA在2013年4月，提出了指导原则《⑶IDELINE ON THE UMITS OF GEN0T0XIC頂PUMTIES》和针对伊马替尼的欧洲药典讨论稿草案，其中 对于具有基因毒性的杂质T4,制定限度为不得过2ppm/天。上述专利中，均未公开所述晶型 中杂质T4的含量如何，以及如何控制T4的含量。 对于甲磺酸伊马替尼上市产品，规定其有效期为24个月，然而本专利技术的专利技术人发 现，β晶型长期24个月稳定性研究结果表明，制剂中Τ4的含量为3. 69ppm，超过了规定，详 见本专利技术实施例7。 为了更好的满足EMEA针对伊马替尼的指导原则中对于T4含量的限定，迫切希望 寻求一种满足需要的晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种新的甲磺酸伊马替尼晶型，本专利技术将其命名为M 晶型，该晶型易于制备，具有良好的稳定性及制剂成型性，为甲磺酸伊马替尼在医药工业的 应用提供了新的选择。由该M晶型的甲磺酸伊马替尼制备的组合物，体现出良好的体外溶 出性质，以及良好的生物利用度。 最为重要的一点是，甲磺酸伊马替尼原料及片中均含有杂质T4 (化学名：N-(5-氨 基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-氨基嘧啶)，结构式如下，杂质T4不仅是工艺杂质，同 时也是降解产物，且该杂质具有潜在的基因毒性，因此需对其限度进行严格控制。2003年 FDA批准GLEEVEC (即格列卫)用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤的 成人患者及其他两种疾病时，并未对T4的存在及含量予以要求。 直到2013年，欧洲药品评价局EMEA提出了针对伊马替尼的指导原则《⑶IDELINE ON THE LIMITS OF GEN0T0XIC MPURITIES》，根据这一指导原则按以下公式计算T4的限 度：甲磺酸伊马替尼的最大日服用量为800mg，即0. Sg/天，TTC为毒理学关注阈值，即每天 摄入1. 5 μ g的基因毒性杂质是可以接受。 参照EMEA指导原则及欧洲药典讨论稿草案制定T4限度为不得过2ppm，本专利技术提 供的M晶型甲磺酸伊马替尼中杂质T4可以严格控制在限度规定范围内。 根据原研厂家在FDA申请的原料DMF以及申请专利CN98807303. X推断市售制剂 格列卫（甲磺酸伊马替尼片剂）是由β晶型原料药制备而成，通过对本专利技术提供的M晶型 制备的3批片剂和市售制剂进行长期30个月稳定性对比研究，结果表明市售制剂中Τ4的 含量为3. 69ppm，超过了限定规定；而本专利技术提供的3批片剂样品中Τ4含量均未超过2ppm (详细数据结果见实施例7,表4)。目前上市产品格列卫的有效期为24个月，而本专利技术提供 的M晶型制成片剂后放置30个月各项指标仍符合要求，说明M晶型甲磺酸伊马替尼长期放 置质量更稳定、安全性更高。 本专利技术提供一种甲磺酸伊马替尼M晶型，使用Cu-κα辐射，以2 Θ角度（° )表示 的粉末X-射线衍射在20. 0°有特征峰，其强度为最强峰的80%-90%。 本专利技术所提供的甲磺酸伊马替尼M晶型，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度r )表 示的粉末X-射线衍射图谱中相对强度超过20%的峰有11个，峰位分别为9.8°、14.Γ、 14.8。、17.6。、18.3。、20·Γ、20.7。、21.2。、22.2。、22.8。和 23.8。。 进一步地，本专利技术所提供的甲磺酸伊马替尼M晶型，使用Cu-Κα辐射，以2 Θ角度 (° )表示的粉末X-射线衍射图谱中相对强度超过20%的11个峰的峰位2 Θ及相对强度如 表1所示。 表 1更进一步的，本专利技术所提供的甲磺酸伊马替尼M晶型，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度 (° )表示的粉末X-射线衍射图谱如附图1所示。 由于测量条件的不同，X-射线衍射图上各峰的2 Θ角和相对强度会有所变动，一 般2 Θ角变化在±0. 2以内，相对强度在±0. 2%以内认为是合理误差。 本专利技术提供的甲磺酸伊马替尼M晶型，按中国药典2010版测定其熔点为 217-222°C，纯度 99. 7% 以上。 本专利技术还提供所述甲磺酸伊马替尼M晶型的制备方法，该方法可直接得到本专利技术 所述甲磺酸伊马替尼M晶型，工艺简单，条件温和。 本专利技术提供的甲磺酸伊马替尼M晶型的制备方法包括当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲磺酸伊马替尼M晶型，其特征在于使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X‑射线衍射在20.0°有特征峰，其强度为最强峰的80%‑90%。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴立红，梁敏，张素娟，王世霞，孙文涛，杨丽霞，张旭，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13