姜黄素与阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌的用途制造技术

技术编号:13176250 阅读:96 留言:0更新日期:2016-05-10 19:47
本发明专利技术涉及医药领域,具体涉及姜黄素与阿法替尼及其药学上可接受的盐联合治疗非小细胞肺癌的用途,尤其是联合治疗对吉非替尼及厄络替尼耐药的非小细胞肺癌的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及医药领域,具体设及姜黄素与阿法替尼及其药学上可接受的盐联合治 疗非小细胞肺癌的用途。
技术介绍
肺癌是肺组织内细胞生长失去控制而导致的一种疾病。在过去的半个多世纪中, 肺癌的发病率和死亡率逐年增加,已经从20世纪初的一种罕见疾病发展为当今的全球头号 癌症杀手。根据世界卫生组织(WHO)定期公布的资料,肺癌的发病率和死亡率在世界各国尤 其是发达国家呈明显的上升趋势,已经成为许多发达国家最常见的肿瘤,位列男性常见恶 性肿瘤第一位和女性常见恶性肿瘤第二位,并且成为恶性肿瘤中最常见的死亡原因。在我 国,男性肺癌年龄标准化发病率为47.51/10万,女性肺癌年龄标准化发病率为22.69/10万, 并且呈逐年增加的趋势。预计到2025年,我国每年仅死于肺癌的人数就将接近100万,成为 世界第一肺癌大国。 蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases,PTKs)是一类蛋白质酶,它们能够 催化在多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酪径基憐酸化反应,由此激活功能性蛋白的生物 活性。运个过程在细胞内的信号传导通路中占据十分重要的地位,它调节着细胞体内生长、 分化、死亡等一系列生理化学过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾 病。研究表明,半数W上的癌症原基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关,蛋白酪氨 酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生素乱,进而导致肿瘤发生。此外,酪氨酸激酶的 异常表达还与肿瘤的侵袭和转移,肿瘤新生血管的生成,肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨 酸激酶已经成为抗肿瘤药物研发的很重要祀点。 表皮生长因子受体巧pidermal Growth Factor Rec邱tor,EGFR)是一种受体酪氨 酸蛋白激酶,属于erbB受体家族中的一种跨膜蛋白。EGFR调控了细胞的增殖,存活,粘连,迁 移与分化,它在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化,比如肺癌,乳腺癌,前列腺癌等细胞 中。EGFR的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR的活化已被临床 证明为有效的祀向治疗肿瘤细胞方法之一。EGFR在50%的非小型性细胞肺癌(non-small lung cancer ,NS化C)病例中有表达。运使得EGFR及其家族成员成为NS化C祀向治疗的主要 候选者。 小分子的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是一类WEGFR为 祀点的药物,其通过竞争性结合酪氨酸激酶区的憐酸化位点来抑制该位点的憐酸化W实现 阻断EGFR信号传导。吉非替尼(gefitin化)和厄洛替尼(erlotinib)是EGFR的第一代小分子 的酪氨酸激酶抑制剂,主要用于治疗晚期NS化C的药物。临床结果显示吉非替尼或厄洛替尼 对大约10 %的白人NS化C和大约35 %的亚裔NS化C患者有疗效。 但是,临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对运些EGFR的小分子抑制剂药 物产生了抗药性,即获得性耐药性,接受第一代小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的患 者往往由于形成TKI耐药性而面临复发的困境。看口残基(gateke邱e;rresidue)T790M突变 是EGFR20外显子中的一个突变点,是造成耐药的主要机制之一。针对运些EGFR突变的第二 代抑制剂研究在近来获得了很大的成功。阿法替尼(Afatinib)是EGFR和人表皮生长因子受 体2化ER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。其它类似的多祀点,高活性,不可逆的 抑制剂,例如,卡奈替尼(canertinib),达克替尼(Dacomitin化)也正在后期临床试验中。运 些新型的第二代不可逆的抑制剂对L858R及T790M突变的EGFR具有很强的抑制作用,对吉非 替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的患者有着显著的疗效。可是运些第二代EGFR突变体抑制 剂对野生型EGFR(WT-EGFR)也同样具有极强的抑制性,临床研究已经证明对野生型EGFR的 抑制在大部分患者身上会导致药物毒性和副作用,譬如在人体中表现为皮疹或腹泻。由于 第二代络氨酸激酶及制剂如阿法替尼等对EGFR突变体的选择性差,导致药物的临床耐受剂 量较低。结果,在最大耐受剂量下,药物无法在体内达到有效浓度,因而对多数耐药病人无 效。要克服第二代EGFR抑制剂的毒性和副作用,就必须减少对野生型EGFR(WT-EGFR)的抑制 作用。另外,第一代及第二代TKI作为非小细胞肺癌治疗药物祀点单一而易出现耐药、不 能有效抑制癌变的多个基因或蛋白,W及毒副作用大等问题,而使其疗效有限;再加之其价 格昂贵,给病人及其家庭造成了巨大的经济负担。药物联合使用W减毒增效的方法已日渐 得到人们认可和重视,合理使用不同作用机制、不良反应无叠加的两种或多种药物不但可 W起到协同增敏作用,而且可W降低单一药物剂量,减少不良反应,提高耐受性。但是药物 组合不当则会巧抗,疗效抵消、下降,甚至引起毒副作用。因此,有必要寻找有效的药物联合 来解决非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域耐药及毒副作用大等问题。[000引姜黄素是从中药姜黄根茎中提取的一种酪性色素,研究表明其是一种安全、无毒 的抗肿瘤药物,美国国立肿瘤研究所更将其列为第3代癌化学预防药。广义的姜黄素通常称 为姜黄色素,包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素等,而姜黄素是其中最重要 的活性成分。W下未作特殊声明时,指的是广义上的姜黄素。大量体内外实验证明姜黄素可 W抑制多种肿瘤细胞系的生长,譬如血癌、脑癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、膜腺癌、结肠癌、皮肤 癌等。各项临床研究数据也显示姜黄素对家族型腺瘤性息肉病、膜腺癌、多发性骨髓瘤具有 很好的预期治疗作用。此外,在姜黄素治疗结肠癌时发现,患者对它耐受性极好而且在大剂 量时也未表现出毒性。 Aggarwal等称姜黄素的抗肿瘤作用的分子基础是调控各类祀点,如转录因子、生 长调苄基因、粘附分子、细胞调亡基因、血管生成调苄基因 W及细胞信号分子。姜黄素能下 调TNF-a含量W及抑制NF-kb和AP-I的活性。La化G.Menon等研究称姜黄素能抑制肿瘤细胞 基质中的金属蛋白酶,从而有效地抑制肿瘤细胞的迁移。最新研究发现姜黄素能抑制醒糖 还原酶(43,曰1(1〇36的山1(31曰36)。41?在败血症、葡萄膜炎、动脉粥样硬化等炎症引起的疾病中 起到关键的作用,在肝癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞中AR过度表达,AR可启动和加 速由氧化应激诱导NF.邸(Nu-clearfactor-kB,内皮细胞转录因子)激活的通路,产生系列 炎症反应及肿瘤细胞增殖,抑制AR活性可促进肿瘤细胞调亡,是研究开发抗肿瘤药物新途 径。由此可见,姜黄素是一种很有潜力的抗肿瘤药物。但是姜黄素与酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)尚未见有报道。 本专利技术人经过深入研究,发现了姜黄素与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阿法替尼及其 药学上可接受的盐联合应用可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗,还适用于目前EGFR-TKI治 疗中产生继发性耐药的治疗;同时可W通过联合给药降低阿法替尼的使用剂量,从而大大 减小了阿法替尼产生的毒副作用,是解决NS化C耐药及多副作用大的理想方本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗有效量的姜黄素与治疗有效量的阿法替尼或其药学上可接受的盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用,所述联合包括姜黄素与阿法替尼或其药学上可接受的盐不分次序先后单独给药,或姜黄素与阿法替尼或其药学上可接受的盐同时一并给药。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:张纲李志刚关秀伟赵淑欣张志伟张华健黄吉生
申请(专利权)人:神威药业集团有限公司
类型:发明
国别省市:河北;13

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