本发明专利技术公开了一种ALD衍生物或其药物学上可接受的盐类。本发明专利技术同时提供了该ALD衍生物或其药物学上可接受盐类作为EV71与CAV16抑制剂的用途及其在制备治疗手足口病的药物中的应用。ALD衍生物的结构式如式（I）所示：本发明专利技术提供了上述ALD衍生物或其药物学上可接受盐类的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及ALD衍生物及其药物学上可接受的盐类以及它们在制备药物中的应 用，尤其涉及ALD衍生物及其药物学上可接受的盐类在抑制EV71病毒和CAV16病毒中的应 用。
技术介绍
人手足口病（Hand-foot-mouth disease, HFMD)是全球性常见传染病，我国一直以 来都是人手足口病的高发地区，我国手足口病的新发病例数量在2010、2011、2012连续三 年位居我国法定传染病之首，并有明显上升趋势。目前还没有针对手足口病的特效抗病毒 药物上市。 人肠道病毒71型（EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒（CAV16病毒)是近年来在我国 引起手足口病的主要病原体。EV71和CAV16属于小RNA病毒科，肠道病毒属。EV71与CAV16 病毒颗粒呈正二十面体结构，整个病毒壳层由六十个原体（protomer)组成，每一个原体是 由VP1，VP2，VP3和VP4这四个蛋白亚基组成。临床上，CAV16引起的症状通常较为轻微，而 在EV71引起的手足口病病例中，有少数病例会发生严重的中枢神经系统疾病，导致较高的 死亡率。 EV71和CAV16在侵染宿主细胞时，先与宿主细胞膜上的特异性受体相结合，然后 通过宿主细胞内吞作用所形成的内涵体,进入到宿主细胞内部。在内涵体内,EV71和CAV16 的病毒颗粒发生一系列的结构变化，并在病毒颗粒正二十面结构的二次轴位置形成一个孔 洞，将病毒衣壳包裹的RNA从该孔洞释放至细胞胞浆内，这一过程称为病毒的脱衣壳过程。 在EV71和CAV16的VPl中，存在一个保守的疏水口袋。这个疏水口袋在完整病毒 中往往被一类来自于宿主细胞的脂类分子占据。通过设计特异性的抑制剂，结合在VPl的 保守疏水口袋中，能够抑制肠道病毒的脱衣壳过程。因此推测，在病毒的脱衣壳过程中，这 个疏水口袋将要发生明显的构象变化，而设计抑制这一构象变化的小分子抑制剂，将能够 通过抑制肠道病毒脱衣壳而抑制其侵染宿主细胞的过程。 专利技术人在其解析的EV71和CAV16全病毒颗粒的VPl中也发现了这一保守的疏水 口袋的存在，并且发现这一口袋被一个鞘氨醇类的脂类分子占据。根据这一疏水口袋的三 维空间结构信息，可以进一步筛选或设计小分子抑制剂，特异性地结合在这一疏水口袋中， 以抑制EV71和CAV16病毒的脱衣壳过程。
技术实现思路
本专利技术提供一种ALD衍生物或其药物学上可接受的盐类。 上述ALD衍生物的结构式如式（I)所示：【主权项】1. 一种抑制EV71和/或CAV16病毒的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物如式 (I)所示，其中：R选自H ;Cl-6烷基；C1-6烷基氨基。2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自甲基、甲氨基或乙氨 基。3. 权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制EV71和/或 CAV16病毒的药物中的用途。4. 权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗手足 口病以及相关并发症的药物中的用途。5. 权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗EV71和 CAV16病毒感染所引起的手足口病以及相关并发症的药物中的用途。6. 权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备EV71 (A)、 EV71 (B)、EV71 (C)、CAV16 (A)、CAV16⑶病毒感染及其所引起的手足口病以及相关并发症的 药物中的用途。7. -种药物组合物，含有权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作 为活性成分。8. -种制剂，含有权利要求7所述的药物组合物，制剂形式选自片剂，胶囊剂，粉剂，糖 浆剂，溶液，悬浮液，注射剂和局部施用剂型。9. 权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的制剂在制备抑制EV71和/或 CAV16病毒的药物中的用途。10. 权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的制剂在制备预防或治疗手足口 病以及相关并发症的药物中的用途。11. 权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的制剂在制备治疗EV71和CAV16 病毒感染所引起的手足口病以及相关并发症的药物中的用途。12. 权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的制剂在制备EV71 (A)、EV71 (B)、 EV71 (C)、CAV16 (A)、CAV16 (B)病毒感染及其所引起的手足口病以及相关并发症的药物中的 用途。13. -种化合物的制备方法：其中：R为甲基；步骤如下： (1 )4_溴吡啶-2-胺、碳酸二叔丁基酯、4-二甲氨基吡啶和叔丁醇，在室温下搅拌过夜， 反应得N-叔丁氧撰基_4_溴-批陡_2_胺； (2) 步骤（1)获得的N-叔丁氧羰基-4-溴-吡啶-2-胺与1- (5-苯氧基]-3-甲基戊基）-咪唑啉-2-酮在2-(二叔丁基膦）联苯、Pd (dba) 2和磷酸 钾存在下反应获得叔丁基-N-苯氧基]-3-甲基戊 基）-2-氧咪唑啉-1-基]-吡啶-2-基]碳酸酯； (3) 步骤（2)获得的叔丁基-N-苯氧基]-3-甲 基戊基）-2-氧咪唑啉-1-基]-吡啶-2-基]碳酸酯中加入三氟乙酸和二氯甲烷，室温搅 拌反应，得到1-(2-氨基吡啶-4-基）-3-(5-苯氧基]-3-甲基 戊基）-咪唑啉-2-酮。【专利摘要】本专利技术公开了一种ALD衍生物或其药物学上可接受的盐类。本专利技术同时提供了该ALD衍生物或其药物学上可接受盐类作为EV71与CAV16抑制剂的用途及其在制备治疗手足口病的药物中的应用。ALD衍生物的结构式如式（I）所示：本专利技术提供了上述ALD衍生物或其药物学上可接受盐类的制备方法。【IPC分类】A61K31-4439, A61P31-14, C07D401-04【公开号】CN104744433【申请号】CN201310746917【专利技术人】饶子和, 王祥喜, 彭伟, 李雪梅, 杨诚, 陈卫强, 李爽, 大卫·斯图尔德 【申请人】中国科学院生物物理研究所【公开日】2015年7月1日【申请日】2013年12月30日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抑制EV71和/或CAV16病毒的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物如式（I）所示，其中：R选自H；C1‑6烷基；C1‑6烷基氨基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，王祥喜，彭伟，李雪梅，杨诚，陈卫强，李爽，大卫·斯图尔德，
申请(专利权)人：中国科学院生物物理研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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