一种EGFR激酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种式（Ⅰ）所示EGFR激酶抑制剂化合物，式中环A、R

EGFR kinase inhibitor and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种EGFR激酶抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂及其制备方法，包含所述激酶抑制剂及其药物组合物，以及所述激酶抑制剂在治疗由某些突变形态的EGFR介导的疾病以及制备用于治疗由某些突变形态的EGFR介导的疾病的药物方面的应用。
技术介绍
表皮生长因子受体（EGFR）属于蛋白酪氨酸激酶（PTK）家族，由EGFR（Erb-B1）、Erb-B2（HER-2/neu）、Erb-B3和Erb-B4组成，被确认为是在细胞生长和增值过程中至关重要的驱动因素。EGFR的过度表达和突变已被明确证实将导致不可控的细胞生长，与大部分癌症疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。作为潜在的抗癌治疗药物的特异性PTK抑制剂备受关注。第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）包括吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）和拉帕替尼（Lapatinib），对EGFR野生型和激活型突变（例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变）均有抑制作用，分别用于非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌的治疗。然而，患者在接受治疗后产生耐药而导致肿瘤产生继发性生长，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。研究表明，50%的吉非替尼、埃罗替尼治疗后耐药性的产生与EGFR790号位的苏氨酸置换为蛋氨酸（T790M）发生二次突变相关（PaoW.等，PlosMed.，2:1-11,2005）。与第一代EGFR-TKI相比，第二代EGFR-TKI如阿法替尼(Afatinib)和达克替尼（dacomitinib）具有非常突出的优点，它们可以通过麦克尔加成反应不可逆的与EGFR上半胱氨酸残基（Cys797）共价结合，使EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性（LiD等，Oncogene，27:4702-4711,2008）。然而Cys797存在于所有形式的EGFR中，因此第二代EGFR-TKI，不仅对激活性突变和耐药型突变的EGFR有活性，而且对野生型的EGFR也具有活性，从而导致皮疹、腹泻、恶心、厌食，虚弱无力等毒副作用(Curr.Med.Chem.2006,13,3483-3492)，最终限制了其临床给药剂量及有效血药浓度，在克服T790M耐药突变方面未能取得令人瞩目的效果。第三代EGFR-TKI如：AZD9291,CO-1686和HM61713,它们是一类具有特异选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，相较于第一代、第二代EGFR-TKI而言，它们对激活性突变和耐药型突变的EGFR有较强抑制活性，而对野生型EGFR抑制作用较弱。它们在T790M阳性肿瘤中有高效，但他们仍然存在一定的毒性，像依然会产生腹泻，皮疹，恶心甚至高血糖等临床副作用((JClinOncol2014；32:abstr8009；JClinOncol2014；32:abstr8010)。很显然，一个具有更高活性和低毒性的化合物会带来更大好处。阿斯利康AZD9291是一种口服的小分子第三代表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂，AZD9291针对耐药突变T790M和敏感突变位点(19Del和L858R)的特异性结合能力较强，因此对于一线TKI治疗后耐药的非小细胞肺癌患者具有很好的治疗效果，但由于其对EGFR野生型也有一定的抑制，因此临床上会产生腹泻、皮疹等副作用，（AZD9291）。为克服临床中常见的EGFR耐药性突变（例如T790M突变）以及现有EGFR抑制剂的毒副作用问题，即开发更多的对某些激活突变体和耐药型突变体形式的EGFR显示较高的抑制同时对野生型EGFR显示相对较低的抑制的小分子抑制剂已经是当前抗肿瘤领域的迫切需要。本专利技术人在研究EGFR抑制剂的过程中，惊喜地发现了一种对EGFR激活型突变（如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变）和T790M耐药型突变具有很好的抑制活性，而对野生型EGFR（WTEGFR）的抑制活性较弱的EGFR激酶抑制剂，且毒副作用较低，安全性好。预期此类抑制剂将会有好的疗效，有望克服耐药性问题及毒副作用问题，具有良好的开发前景。
技术实现思路
本专利技术提供如下式（I）化合物，或其药学上可接受的盐：式中：环A为杂芳基；R1选自氢、卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；R2为卤代C1-C4烷基；R3选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；R4选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；R5选自或；每个R6独立的选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；R7选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；m为1、2或3。本专利技术提供式（I）化合物，其能够抑制一种或多种EGFR激活型或耐药型突变，例如L858R激活突变体、19号外显子缺失激活突变体、T790M耐药型突变体。有利地，这种化合物可用于对基于EGFR抑制剂的现有疗法已产生一定程度的耐药性患者的癌症治疗。本专利技术提供式（I）化合物，其对激活或耐药型突变体形式的EGFR显示比野生型EGFR更高的抑制。由于与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，因而预期这种化合物更适于用作治疗剂，尤其适用于癌症的治疗。本专利技术还提供了式（I）化合物的制备方法。本专利技术还提供药物组合物，它含有上述本专利技术式（I）化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的载体、赋形剂或稀释剂。本专利技术还提供式（I）化合物或其药学上可接受的盐在治疗由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症方面的应用。本专利技术还提供本专利技术式（I）化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的药物中的应用。本专利技术还提供一种治疗由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用式（I）化合物或其药学上可接受的盐，或对患者施用含有治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术还提供一种治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或包括治疗有效量的通式(I)化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。本专利技术还提供一种相比于野生型EGFR（WTEGFR）选择性地抑制EGFR激活型或耐药型突变的方法，所述方法包括使生物样品接触或向患者投与式（I）化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。本专利技术所提及癌症，包括肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠道基质瘤（GIST）、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病（AML）、多发性骨髓瘤、间皮瘤。在本专利技术式（I）化合物或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式（I）所示的化合物，或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.式（I）所示的化合物，或其药学上可接受的盐，



式中：
环A为杂芳基；
R1选自氢、卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
R2为卤代C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
R4选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
R5选自或；
每个R6独立的选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
R7选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
m为1、2或3。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于环A为吲哚基、吡咯[2，3-c]骈吡啶基、吡咯[3，2-c]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡啶基、吡咯[3，2-b]骈吡啶基、吡唑基或嘧啶基。


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1为氢。


4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2为三氟甲基、一氟甲基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。


5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3为C1-C4烷基，R4为C1-C4烷基。


6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗会兵，李庆，周华勇，
申请(专利权)人：上海艾力斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31