二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及下述通式(I)所示的二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法与应用，式中R1、R2、R3、m、n、环A和环B如说明书中所定义。本发明专利技术所述二氢吡啶并酞嗪酮衍生物具有良好的PARP抑制活性，可用于治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病。

Dihydropyridine pyrazinone derivatives, their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法及应用
本专利技术涉及一种能够抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法以及包含所述衍生物的药物组合物和该衍生物在制备用于治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病的药物方面的应用。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶，也称聚(ADP-核糖)合成酶、聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。PARP家族包括大约18种蛋白，如PARP-1、PARP-2、PARP-3、端锚酶-1、端锚酶-2、穹状PARP、TiPARP等。PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断链的能力而参与DNA损伤的信号传导(BiochemJ(1999)342：249-268)。其参与多种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞程序死亡、DNA碱基切除修复、以及影响端粒长度和染色体稳定性(NatureGen(1999)23：76-80)，这使PARP抑制剂成为用于多种疾病的目标。例如，在经烷基化剂处理的细胞中，PARP抑制剂作用下可引起DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Nature(1980)283：593-596；RadiatRes(1985)101：4-14)；放疗和很多化疗方法是通过诱发DNA损伤起作用，使得PARP抑制剂可作为癌症治疗的化学和辐射敏化剂(US5032617，US5215738和US5041653)；PARP抑制剂可用于抗病毒治疗和癌症治疗(WO91/18591)；BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌的关联在本领域中已被充分认识(ExpClinCancerRes(2002)21(suppl3)：9-12)，BRCA1和/或BRCA2中突变的载体也处于卵巢、前列腺和胰腺癌症的升高风险中，PARP抑制剂已被证实可用于BRCA1和BRCA2缺陷肿瘤的特异性杀伤(Nature(2005)434：913-916和917-921；CancerBiolTher(2005)4：934-936)；PARP抑制剂可用于治疗神经性病症，例如中风、创伤和帕金森病；PARP抑制剂还显示出用于治疗急性和慢性心肌病(PharmacolRes(2005)52：34-43)；PARP抑制剂可用于治疗某些血管病，脓毒性休克，缺血性损伤和神经毒性(BiochimBiophysActa(1989)1014：1-7；JClinInvest(1997)100：723-735)；PARP抑制剂可用于治疗炎性疾病(PharmacolRes(2005)52：72-82和83-92)，例如关节炎，痛风，炎性肠病等；PARP抑制剂能用来治疗或预防自身免疫病，例如I型糖尿病和糖尿病并发症(PharmacolRes(2005)52：60-71)；PARP抑制剂能用来治疗或预防逆转录病毒感染(US5652260)、视网膜损伤(CurrEyeRes(2004)29：403)、皮肤衰老和UV诱发的皮肤损伤(US5589483和BiochemPharmacol(2002)63：921)等。目前已公开的小分子PARP抑制剂包括：WO1999/59973公开的与5元杂芳环稠合的酰胺取代的苯环、WO2001/85687公开的酰胺取代的吲哚、WO2003/106430、WO2006/110816公开的酰胺取代的苯并咪唑、EP0879820公开的酰胺取代的苯并噁唑、WO2008/84261公开的酰胺取代的苯并吡唑、WO2010/17055公开的二氢吡啶并酞嗪酮等等。已经上市的小分子PARP抑制剂包括WO2004/80976公开的Olaparib、WO2000/42040公开的Rucaparib、以及WO2008/84261公开的Niraparib，三者都用于治疗卵巢癌，具体结构如下，开发新的小分子PARP抑制剂，更有效的用于治疗通过抑制PARP而改善的疾病，是人类所需。
技术实现思路
本专利技术提供了一类二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其药学上可接受的盐或立体异构体，这类化合物具有良好的PARP抑制活性，能够用于制备治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病的药物。本专利技术提供了如下式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，式中：环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮脂杂环基或含氮芳杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；环B为芳基或芳杂环基；R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3～7元环烷基、-CN、-OH、-NO2或-NR5R6；R5、R6各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、氘、氘代C1-C6烷基、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、芳基或被1～3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素的取代基取代的芳基；R3各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素；q为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2或3。本专利技术提供了式(I)化合物的制备方法。本专利技术提供了中间体1，用于制备本专利技术化合物。本专利技术提供了药物组合物，包括本专利技术式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本专利技术提供本专利技术式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药物组合物在制备治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病的药物中的应用。本专利技术还提供了本专利技术式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防血管疾病、脓毒性休克、缺血性损伤、再灌注损伤、神经毒性、失血性休克、炎性疾病、神经性疾病、多发性硬化症、糖尿病继发效应、心血管手术后细胞毒性的急性治疗、视网膜损伤、皮肤衰老或UV诱发的皮肤损伤的药物中的应用。本专利技术还提供了本专利技术式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。本专利技术还提供了本专利技术式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用，所述药物与电离辐射、一种或多种化疗药物或其组合组合施用。本专利技术还提供了本专利技术式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用同源重组(HR)修复DNA双链断裂(DSB)的能力。本专利技术还提供了本专利技术式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR修复DNADSB的能力，例如所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失表型。本专利技术还提供了本专利技术式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的药物中的应用。本专利技术进一步提供了本专利技术式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，

【技术特征摘要】
1.如下式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，式中：环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮脂杂环基或含氮芳杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；环B为芳基或芳杂环基；R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3～7元环烷基、-CN、-OH、-NO2或-NR5R6；R5、R6各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、氘、氘代C1-C6烷基、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、芳基或被1～3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素的取代基取代的芳基；R3各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素；q为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述化合物为式(II)化合物，其中各取代基定义与权利要求1中的含义相同，3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于R1选自氢、C1-C6烷基或卤素。4.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于环B为苯基或吡啶基，R3各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素，m为0、1、2或3。5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述R3为卤素，m为1或2。6.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂环基或含氮螺环脂杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；其中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、芳基或被1～3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素的取代基取代的芳基，q为0、1、2或3，n为0、1、2、3或4。7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂环基、含氮螺环脂杂环基选自8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂环基、含氮螺环脂杂环基选自9.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、苯基或被1～3个选自C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素的取代基取代的苯基，q为0、1或2，n为0、1、2或3。10.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮单环芳杂环基或含氮稠环芳杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；其中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、芳基或被1～3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素的取代基取代的芳基，q为0、1、2或3，n为0、1、2、3或4。11.如权利要求10所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述含氮单环芳杂环基、含氮稠环芳杂环基选自12.如权利要求11所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述含氮单环芳杂环基、含氮稠环芳杂环基选自13.如权利要求10所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-(CH2)qOH、-NH2、卤素或苯基，q为0、1或2，n为0、1、2或3。14.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，它选自：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-吲唑基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧六氢异吲哚-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢异吲哚-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-5-羟基六氢异吲哚-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(异吲哚-1，3-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(2-羟乙基)-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环戊基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，5，5-三甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-5-苯基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((7aS)-四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-7a-甲基四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((6R，7aS)-6-羟基四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-氧-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-噻唑烷二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-噻唑烷二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(噁唑烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗会兵，周华勇，
申请(专利权)人：上海艾力斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31