稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及下式(I)稠合嘧啶哌啶环衍生物及其药学上可接受的盐以及其制备方法，式中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z如说明书中所定义。还提供了所述稠合嘧啶哌啶环衍生物用于制备预防或治疗FGFR激酶介导的疾病例如癌症的药物的用途。

Pyrididine ring derivatives of fused pyrimidine and their preparation and Application

The invention relates to a pyrimidine piperidine ring derivative (I) and its pharmaceutically acceptable salt and its preparation method. R1, R2, R3, R4, R5, X, Y and Z are defined in the instructions. The use of the fused pyrimidine piperidine ring derivative is also provided for the preparation of drugs for the prevention or treatment of FGFR kinase mediated diseases such as cancer.

【技术实现步骤摘要】
稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及稠合嘧啶哌啶环衍生物或其药学上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法以及所述化合物在预防或治疗FGFR激酶介导的疾病中的用途，例如，癌症。
技术介绍
成纤维细胞生长因子(FGF)已被公认为是如发育期形态发生和血管形成的许多生理学过程的重要媒介。目前存在超过25种的已知FGF家族成员。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族包括四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)，其为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞质部分所组成的糖蛋白。在FGF刺激下，FGFR发生二聚作用，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体的活化足以恢复和激活参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、入侵和血管形成关键性的许多生物过程中，该FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。现在已公开很多信息表明FGF信号传导与人类癌症相关。有报道在不同范围的肿瘤类型如膀胱、肾细胞、前列腺肿瘤中各种FGF的表达增加。各种FGFR的激活突变与上皮癌、宫颈癌、膀胱癌和多发性骨髓瘤等有关，有文献证明受体在前列腺和膀胱癌及其他上有表达(Grose，R.等，Cytokine&GrowthFactorReviews2005，16，179-186；Kwabi-Addo，B.等，Endocrine-RelatedCancer2004，11，709-724)。由于这些原因，特别是由于靶向FGFR和/或FGF信号传导的治疗可直接影响肿瘤细胞和肿瘤血管发生，使得FGF信号传导系统成为具有很大潜力的治疗靶点。WO2006/000420A1公开了具有以下通式结构的嘧啶尿衍生物，作为激酶抑制剂。其中代表性的化合物为BGJ398，目前在美国处于II期临床阶段，用于治疗膀胱癌，WO2008/075068A2公开了一类具有以下通式结构的酰胺基吡唑类化合物，用作FGFR抑制剂，其中包括代表性化合物AZD4547，目前在美国处于II/III期临床阶段，用于治疗非小细胞肺癌，WO2010/129509A1公开了具有以下结构的乙烯基吲唑基化合物LY2874455，是强力的FGFR1、FGFR3酶抑制剂，目前在美国处于II期临床阶段，用于治疗癌症，WO2011/135376A1公开了具有以下通式结构的吡唑基喹唑啉激酶抑制剂，具有FGFR抑制作用。代表性化合物为JNJ42756493，目前在美国处于II期临床阶段，用于治疗泌尿生殖系统癌症，目前国内对FGFR抑制剂的开发处于初步阶段，提供新的抑制剂，抑制FGF信号传导，从而有效抑制细胞增殖，进而开发安全有效的抗肿瘤药物，仍然是临床应用所需要的，这无疑将有助于推进癌症的治疗进展。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的抑制剂，能够单一有效抑制FGF信号传导，从而抑制细胞增殖，预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症，例如癌症。本专利技术提供了通式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，式中：X为CR6或N；Y为CR6R7或C(＝O)；Z为CR6或N；R1选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-(CH2)n-NR6R7或可任选被一个或多个选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-NH2取代的C3-C6环烷基或4至7元杂环烷基；R2选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C3-C6环烷基；R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-C(＝O)-NR6R7、-NR6R7、-OC(＝O)R6、-COOR6、-NR6C(＝O)R7、-NR6COOR7、-OSO2R6；R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基或-C1-C6烷硫基；n为0、1、2、3、4。本专利技术还提供了通式(I)化合物的一种制备方法。本专利技术还提供了通式(I)化合物的另一种制备方法。本专利技术还提供药物组合物，它含有上述本专利技术通式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本专利技术还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为预防和/或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症的药物。本专利技术还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为预防和/或治疗癌症的药物。本专利技术还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症。本专利技术还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症。本专利技术还提供预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括对患者施用所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术还提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括对患者施用所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术所提及癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、口腔鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、结肠癌和非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、睾丸癌。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述化合物为式(II)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y如上述定义。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述化合物为式(III)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Y如上述定义。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述化合物为式(IV)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y如上述定义。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述化合物为式(V)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Y如上述定义。在本专利技术的一个更为优选实施方案中，所述式(II)、式(IV)化合物的结构式中苯环取代基R6选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基，更优选的取代基R6选自H、-C1-C4烷基或-C1-C4烷氧基，更优选的取代基R6为H。在本专利技术的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述Y为CR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H或-C1-C6烷基，更优选的R6、R7各自独立地选自H或-C1-C4烷基，更优选的R6、R7都为H。在本专利技术的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述Y为C(＝本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下述通式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.如下述通式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，式中：X为CR6或N；Y为CR6R7或C(＝O)；Z为CR6或N；R1选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-(CH2)n-NR6R7或可任选被一个或多个选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-NH2取代的C3-C6环烷基或4至7元杂环烷基；R2选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C3-C6环烷基；R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-C(＝O)-NR6R7、-NR6R7、-OC(＝O)R6、-COOR6、-NR6C(＝O)R7、-NR6COOR7、-OSO2R6；R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基或-C1-C6烷硫基；n为0、1、2、3、4。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物，其中各取代基与权利要求1中的含义相同，3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述式(II)、式(IV)化合物的结构式中苯环取代基R6选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Y为CR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H或-C1-C6烷基。5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R1选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-(CH2)n-NR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基，n为0、1、2或3。6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R1选自H、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-(CH2)n-NR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基，n为0、1或2。7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R1选自H、羟基、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、-(CH2)n-NR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C4烷基或-C1-C4烷氧基，n为0、1或2。8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R2选自H、卤素、羟基或-C1-C4烷基。9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-C(＝O)-NR6R7，且R3、R4、R5不同时为H，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C(＝O)-NR6R7，且R3、R4、R5不同时为H，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C(＝O)-NR6R7，且R3、R4、R5不同时为H，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C4烷基或-C1-C4烷氧基。12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：6-(2，6-二氯-3，...

【专利技术属性】
技术研发人员：匡荣仁，
申请(专利权)人：上海艾力斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31